[发明专利]一种奥美沙坦酯的合成方法

说明书

技术领域

 本发明涉及一种，尤其涉及一种奥美沙坦酯的合成方法，属于化合物合成技术领域。

背景技术

奥美沙坦酯(Olmesartan medoxomil)，化学名：1-[[(2'-1H-四氮唑)-5-基]联苯-4-基)甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸-(5-甲基-2-酮-1,3-二氧环戊烯-4-基)甲酯，化学式为

是由日本三共(Sankyo)株式会社开发成功的新的Ang II受体拮抗剂。其化合物专利是1991年由日本三共株式会社申请的。奥美沙坦酯是前药，其代谢产物奥美沙坦(2)才是生理活性的药物。

奥美沙坦酯于2002年首先在美国上市。奥美沙坦疗效优于洛沙坦等较早上市的沙坦类药物，为一种较理想的抗高血压药物，对各型高血压均有较好疗效，其突出特点是半衰期较长，可以在一天内有效控制血压，因此服用较为方便。奥美沙坦酯与其他沙坦类药物相比具有对AT1受体的选择性作用高(其对AT1受体的亲和力是对AT2受体的12500倍)，能使舒张压和收缩压在24h内持续平稳降低，故显示出强效和长效的作用，且副反应少，是目前上市的沙坦类药物中总体疗效较好的品种。临床研究表明：奥美沙坦酯还可以与其它的降压药同时服用以达到更理想的治疗效果。此外，奥美沙坦对动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种奥美沙坦酯的合成方法。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案实现：

一种奥美沙坦酯的合成方法，其合成路线为：

具体合成步骤如下：

(1)制备式(Ⅱ)化合物：将式(Ⅰ)化合物、氢氧化钠、二氧六环和水混合，搅拌，反应，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机层，氯化钠水溶液洗涤，干燥得到(Ⅱ)化合物；

(2)制备式(Ⅲ)化合物：将得到(Ⅱ)化合物溶于二甲基甲酰胺中，加入碳酸钾，搅拌滴加4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮溶于

反应液用乙酸乙酯萃取，干燥，减压浓缩，静置，过滤得到式(Ⅲ)化合物；

(3)制备式(Ⅳ)目标产物：将式(Ⅲ)化合物溶于醋酸中，搅拌，TLC检测反应终点，加入定量水，冰浴冷却析出沉淀，过滤，滤液浓缩，乙酸乙酯萃取，干燥，乙醇重结晶得到目标产物。

所述步骤(1)中式(Ⅰ)化合物、氢氧化钠、二氧六环和水的重量比例为1:0.058～0.062: 6～8: 1.2～1.5。

所述步骤(1)中的反应温度为45～50℃，反应时间为2.5～3.5h。

所述步骤(2)中式(Ⅱ)化合物和二甲基甲酰胺的重量比例为1:4.7～5.5。

所述步骤(2)中式(Ⅱ)化合物、碳酸钾的摩尔比为1:1.1～1.3。

所述步骤(2)中4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮和二甲基甲酰胺的混合溶液中4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧环戊烯-2-酮和二甲基甲酰胺的重量比例为1:4.5～5。

所述步骤(3)中式(Ⅲ)化合物和醋酸的重量比例为1:10.5。

所述步骤(3)中TCL检测的展开剂为乙酸乙酯和石油醚的混合试剂，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:2。

本发明的有益效果：本发明方法操作简便，副反应少，方法更合理，收率高，适合工业生产。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，本发明采用如下具体实施例对本发明的技术方案做详细说明。

实施例

将式(Ⅰ)化合物1-[[[2'-(三苯甲基)-2H-四氮唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑-5-羧酸乙酯15 g(0.021 mol)、氢氧化钠0.88g(0.022 mol)、二氧六环90mL和水20mL混合，搅拌，加热至45～50℃，反应3h，反应液用乙酸乙酯(90mL×2)萃取，合并有机层，用氯化钠水溶液洗涤、无水硫酸镁干燥后浓缩得白色片状固体(Ⅱ)13.4g，收率90%，熔点169～171℃，MS(ESI)m/z：711[M+H]⁺；