[发明专利]葛根素磷酸酯钠注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制剂领域，具体是一种主药为葛根素磷酸酯钠的注射剂及其制备方法。本公司另一授权发明专利CN10171267.6已经揭示了葛根素磷酸酯钠的结构与制备方法。

背景技术

葛根素是中药葛根中主要的有效成分，是一种黄酮苷，化学名为7,4’-二羟基-8-β-D-葡萄糖异黄酮，分子式为C₂₁H₂₀O₉，分子量416.38，CAS号为82373-94-3。葛根素具有提高免疫，增强心肌收缩力，保护心肌细胞，降低血压，具有抗血小板聚集等作用。广泛用于临床高血压、冠心病、急性脑梗死、糖尿病等疾病的治疗。

但葛根素水溶性不好，仅为0.011mol/L，临床使用的注射剂中需加入助溶剂，目前大多加入高浓度丙二醇和乙醇等有机溶剂作为助溶剂。而这些有机溶剂不仅对注射局部产生刺激，又对心脏有一定的刺激反应，因而阻碍了葛根素注射液的临床应用。并且已上市葛根素注射液在贮存过程中药液容易变色，葛根素注射液最初成品外观为无色澄明液体或微黄色澄明液体，之后随着时间延长变色出现率逐渐增加。贮存过程中pH值快速下降，葛根素注射液标准规定成品pH值合格范围3.5～5.5，研发工艺在配制时按惯例将pH值控制在4.5±0.1，灭菌后下降约0.3～0.4，贮存过程中pH值降至3.7以下。这些现象说明已上市葛根素注射液不稳定。

本公司另一授权发明专利CN10171267.6所揭示的葛根素磷酸酯钠，结构式如下所示： 

其水溶性大于300mg/ml，且在血液或体内能快速转化为葛根素，测得其半衰期为0.5h。因此，利用该葛根素磷酸酯钠作为活性成分制备注射液，从根本上解决了葛根素注射液目前存在的严重问题。

发明内容

本发明的目的是制备一种以葛根素磷酸酯钠为活性成分的注射剂，具有质量稳定，疗效确切，利于患者接受等优势。 

本发明制备了一种含葛根素磷酸酯钠药物的注射剂，其包括葛根素磷酸酯钠、等渗调节剂、pH值调节剂、抗氧剂、局部止痛剂和注射用水，其中葛根素磷酸酯钠占注射液总重量的2.5—30.0%，等渗调节剂占总重量的0.5%—10.0%，pH调节剂调节pH值6.0—8.0，抗氧剂占总重量的0.1%—1.50%，局部止痛剂占总重量的0.1%—1.50%。其等渗调节剂选自甘露醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、氯化钠等，pH值调节剂选自盐酸、醋酸、磷酸、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠等，调节pH为6.0至8.0之间，抗氧剂选自亚硫酸氢钠、抗坏血酸、硫代硫酸钠、亚硫酸钠等，局部止痛剂选自苯甲醇、三氯叔丁醇等。其制备方法为：精密称取处方量的上述物料至容器中，加入适量注射用水完全溶解，pH调节剂调节pH值6.0—8.0，活性碳吸附热原，过滤脱碳，注射用水定容，0.22μm微孔滤膜过滤，检查合格后灌装至已灭菌的西林瓶中，压塞扎盖，检查合格后贴签包装。

具体实施方式：

本发明包含但不局限于以下实施例。

实施例1：

2.5%葛根素磷酸酯钠，0.90%氯化钠，0.10%亚硫酸氢钠，0.20%苯甲醇，盐酸调节pH值为6.0。其制备工艺如下：

称量葛根素磷酸酯钠100g，36.0g氯化钠，4.0g亚硫酸氢钠，8.0g苯甲醇，用处方量80%注射用水完全溶解，用盐酸调pH至6.0，加入4g活性碳，在搅拌下吸附热原30分钟，脱碳过滤，加注射用水至4000ml。再经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，灌装于7ml灭菌西林瓶内（4ml/瓶），压塞扎盖。

由本实施例制得葛根素磷酸酯钠注射剂1000瓶，通过加速试验与动物血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验，对其稳定性及临床用药安全性进行了考察。

加速试验：

将一批本实施例制备的样品放入温度为 40±2℃，相对湿度75±5％的恒温恒湿箱中进行考察，分别在0、1、2、3和6个月时取样测定，结果见表1-1。

 

      表1-1  实施例1样品加速试验结果 

通过表1-1可以看出，经加速试验考察6个月，本发明制备的葛根素磷酸酯钠注射液，外观色泽、酸度、溶液澄清度未见明显变化，杂质、含量变化较小，表明本实施例制备的葛根素磷酸酯钠注射剂可于室温下保存，稳定性良好。

血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验：

血管刺激性：