[发明专利]嘧啶二酮类化合物盐酸盐新晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及嘧啶二酮类化合物盐酸盐，尤其是Tipiracil盐酸盐5-氯-6-[(2-亚氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐的晶型及其制备方法。

背景技术

TAS-102，是由Taiho（日本大冢制药的子公司）开发的，是核苷类似物曲氟尿苷和胸苷磷酸化酶抑制剂（TIP）Tipracil盐酸盐（MUP-98156）的复方，用于治疗包含结直肠癌在内的癌症。2013年2月，Taiho在日本提交TAS-102用于治疗不可切除的晚期复发性结直肠癌的申请。市场方面，目前本品尚未上市。

据美国癌症协会统计，2005-2009年，美国结直肠癌的发病率为每年46.3/10万，其中亚裔人群发病率约40/10万。据中国卫生部统计，2004-2005年，我国结直肠癌的死亡率位居恶性肿瘤死亡率的第四位，高达7.25/10万。

Tipiracil盐酸盐具有多种晶型。目前暂无晶型方面的报道。

发明内容

本发明的目的在于解决现有技术的问题，提供结构如式I所示的Tipiracil盐酸盐的新晶型。

其中，式I化合物为晶型I：

其在衍射角2θ为（a）11.73°、（b）13.03°、（c）17.33°、（d）17.97°、（e）23.45°、（f）27.23°、（g）29.40°、（h）32.85°处显示X-射线衍射峰；

其在衍射角2θ为（a）11.73°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为73；在衍射角2θ为（c）17.33°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为63；在衍射角2θ为（d）17.97°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为86；在衍射角2θ为（e）23.45°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为64；在衍射角2θ为（g）29.40°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为100；

其在衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为20或以上的X-射线衍射谱线（谱线强度在括号内给出）：11.73°（73），13.03°（48），17.33°（63），17.97°（86），19.04°（25），23.45°（65），27.23°（50），29.40°（100），32.85°（30）；

其在衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为10或以上的X-射线衍射谱线（谱线强度在括号内给出）：11.73°（73），13.03°（48），17.33°（63），17.97°（86），19.04°（25），21.45°（14），21.6°（16），23.45°（65），23.88°（11），24.83°（13），25.20°（18），27.23°（50），28.14°（12），29.40°（100），30.64°（13），31.87°（14），32.85°（30），35.82°（10）；

优选的，在晶型I的X-射线衍射图中每个峰的相对峰强度不偏离上述对应峰相对峰强度的20%以上。

其以有关物质在99.5%以上的形式存在。

优选的，其晶型XRD谱图如图1所示。

本发明的另一目的还在于提供一种制备所述晶型I的方法，包括将化合物I加入到纯化水中，加热溶解后，滴加浓酸，保温搅拌析晶；任选的，还包括加入醇类试剂进一步自然降温至室温析晶的步骤。所述醇类试剂优选甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，更优选乙醇。

所述浓酸为浓盐酸或氯化氢气体，优选浓盐酸。

该晶型为一种新晶型，其稳定性与重现性非常好，适合医药开发应用。

附图说明

图1是实施例1中制得的式I化合物Tipiracil盐酸盐的晶型I的X-射线衍射图。

具体实施方式

下面将借助附图和实施例来具体阐述本发明的内容，但并不意味着本发明只包含如下内容。

实施例1：使用稀盐酸制备Tipiracil盐酸盐的晶型I

将化合物1（50g，0.18mol）加入到纯化水（250L）中，加热至70℃使溶解后，滴加25mL浓盐酸，保温搅拌析晶2h后，自然降温至室温析晶2h。过滤，所得固体40℃鼓风干燥至恒重。得目标产物（42.3g，白色固体），产率84.6%。

实施例2：使用盐酸乙醇制备Tipiracil盐酸盐的晶型I