[发明专利]一种依折麦布药物组合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，尤其涉及一种依折麦布药物组合物的制备方法。

背景技术

依折麦布（Ezetimibe），化学名为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，其结构式为：

依折麦布是一种口服、强效的降脂药物与其它降脂药物(如他汀类或胆酸螯合剂)作用机制不同。其作用机制为附着于小肠绒毛刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而降低小肠中的胆固醇向肝脏中的转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。但不增加胆汁分泌（如胆酸螯合剂）并且也不抑制胆固醇在肝脏中的合成（如他汀类）。临床主要用于各型高血脂症，包括原发性高胆固血症、纯合子家族性高胆固醇血症、纯合子谷甾醇症。尤其适用于对他汀类药物效果不佳或不能耐受的病人，以及一些遗传性和药源性高血脂症患者。

依折麦布药物的疏水性很强，通常需要与药物赋形剂混合使用，中国专利申请号02807208.1中公开了其药物组合物的配方，但依照该方法制备，所得产品的溶出速率很慢，并不能得到与原研产品一致的产品。

药物的溶解度与物料的表面积有关，药物的粒径降低，药物与介质的有效接触面积增加，可以提高药物的溶解度和溶出速度。目前，现有文献和专利报道了采用不同的技术来解决依折麦布溶出问题，美国专利US2010234342A1中公开了将依折麦布与水溶性辅料共研磨以达到d(0.5)小于2μm、d(0.9)小于4.5μm，而美国专利US2007/0275075 A1中公开的共研磨制得的d(0.5) 小于5μm、d(0.9) 小于20μm；难溶性药物的微粉化具有溶解度提高、溶出速率加快等很多优点。但是，直接微粉化药物具有一个共同的缺点：微粉化物非常容易团聚，常常使其不能充分显示微粉化的优越性，专利中所采用共研磨的方式可以减少此聚集现象。固体分散体技术可提高依折麦布的溶出速度和生物利用度，但该制备方法却不令人十分满意，因为固体分散体体久置易老化；并且需要采用大量的载体和一些其它药用辅料，导致制剂的体积过大，不易为患者所接受。     

发明内容

本发明的目的是提供一种依折麦布药物组合物的制备方法，将活性物质混悬于适当溶液中，形成均一的混悬液，将此混悬液采用高压均质法或使用高速搅拌球磨机等方法，控制活性物质的粒度，使终产物以微米级存在，以显著提高溶出度。

为实现上述目的本发明公开了如下技术方案：

一种依折麦布药物组合物的制备方法，所述的药用组合物包含依折麦布与一种或多种药用赋形剂组成，所述药用赋形剂包括：总量为基于药用组合物总重的20%-80%的至少一种稀释剂；总量为基于药用组合物总重的3%-10%的至少一种崩解剂；总量为基于药用组合物的0%-5%的至少一种表面活性剂；总量基于药用组合物0%-20%的粘合剂；以及总量基于药用组合物的1%-5%的润滑剂。

其中，稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉或蔗糖中的一种或几种；表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、磷脂、聚山梨酯、泊洛沙姆中的一种或几种；粘合剂选自交联聚维酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、西黄芪胶、卡波姆、羟丙甲纤维素、羟乙甲纤维素、聚乙二醇6000中的一种或几种；崩解剂选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅或滑石粉中的一种或几种。

优选的，稀释剂是乳糖和微晶纤维素；表面活性剂是十二烷基硫酸钠；粘合剂是交联聚维酮 K30和羟丙甲纤维素E5；崩解剂是交联羧甲基纤维素钠；润滑剂是硬脂酸镁。

所述依折麦布药物组合物的制备方法的制备方法包括以下步骤：

1）将依折麦布混悬于适当的溶剂中，制备成均一的依折麦布微米级混悬溶液；

2）将混悬溶液采用喷雾的方式加入到药物组合物的稀释剂中，并干燥制备成依折麦布药物组合物的颗粒和粉末；

3）将颗粒和粉末制备成依折麦布药用最小剂量单位，所述最小剂量单位可为胶囊剂、片剂、颗粒剂、微丸剂，优选片剂，最小剂量单位中活性物质一般为10mg。

其中，步骤1）中，可以将活性物质微粉化后加入到溶液中制备得到混悬液。或者将未微粉化的活性物质加入到溶液中，采用高压均质法、胶体磨、高速搅拌珠磨等方式制备混悬液，优选高速搅拌珠磨的方式。依折麦布平均粒径小于10μm。

本发明的有益效果为：本发明的效果优于将难溶性药物单独进行微粉化处理后，进行微粉化处理，操作简单，放大生产容易。

具体实施方式