[发明专利]一种阿齐沙坦固体组合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种阿奇沙坦固体组合物的制备方法。

背景技术

阿齐沙坦是一款治疗高血压症的血管紧张素II 受体拮抗剂药物，多用于治疗高血压症，也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素II 受体拮抗剂（沙坦类）药物。该药物由日本武田制药公司在2012 年上市，其临床阶段的疗效显著。

阿齐沙坦属于难溶性药物，在水中的溶解度小于9μg/ml。药物在体内的生物利用度受药物的溶解影响很大。因此，在其制剂制备中，往往采用微粉化的阿奇沙坦微粒，粒径控制在15μm以下。常规的减小颗粒尺寸的方法有机械法和喷雾干燥法。最常用的机械法是球磨粉碎和气流粉碎，在粉碎过程中产生的摩擦力会使物料温度升高，造成阿奇沙坦原料药的降解杂质急剧增加；而喷雾干燥法需要高热量的消耗，高温挥去溶剂的同样会导致阿奇沙坦原料药的降解杂质急剧增加。如果采用以上降解杂质含量高的原料药制备制剂，其贮存期将大大缩短，不利于制剂成本的控制。

为了减少微粉化过程中阿奇沙坦杂质急剧增加的问题，本技术领域需要提供一种有效的阿奇沙坦固体组合物制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种阿奇沙坦固体组合物的制备方法，保证阿奇沙坦原料药（API）粒径D₉₀小于15μm，有关物质与为微粉前几乎无变化的，制备出有关物质含量低的阿奇沙坦制剂。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现：

一种阿奇沙坦固体组合物的制备方法，包括以下步骤：

1）将阿奇沙坦API（未微粉化）、粘合剂加水混合均匀，得混悬溶液Ⅰ；

2）将混悬溶液Ⅰ进行湿法粉碎，得混悬溶液Ⅱ；

3）将混悬溶液Ⅱ采用喷入的方式加入到药物组合物的稀释剂中，并干燥制备成阿奇沙坦药物组合物的颗粒和粉末；以及

4）将颗粒和粉末制备成阿奇沙坦药用最小剂量单位。

湿法粉碎的方式可以采用胶体磨研磨的方式，也可以采用高速搅拌珠磨的方式进行研磨粉碎，湿法研磨后阿奇沙坦粒径D90小于15μm，湿法研磨采用低温水循环冷却降低研磨的温度，循环水温度小于10℃。其中高速搅拌珠磨的效率高，工业化生产方便，目前市面上能提供研发到生产的设备。

所述的粘合剂可以是聚维酮，西黄芪胶、卡波姆、羟丙甲纤维素、羟乙甲纤维素、羟丙基纤维素（HPC）、羟乙基纤维素、聚乙二醇6000（PEG6000），优选羟丙基纤维素和PEG6000。

采用一步制粒制备成的阿奇沙坦颗粒，可以灌装成颗粒剂、胶囊剂，也可以压片，包衣制备成薄膜衣片，阿奇沙坦药用最小剂量单位，可以是片剂、胶囊、颗粒剂；优选片剂。

本发明的有益效果为：本发明解决了采常规粉碎方法制备阿奇沙坦微粒时，有关物质急剧增加的问题，有利于延长阿奇沙坦制剂的贮存效期。

具体实施方式

本发明通过下列实施例进一步更详细加以说明，然而，下述实施例并不是为了对本发明范围进行限制。

将阿齐沙坦API（原料药）用气流磨粉碎，用马尔文激光粒度分析仪测定其粒度。将阿齐沙坦原料药用机械剪切粉碎（低温），用马尔文激光粒度分析仪测定其粒度。将阿齐沙坦原料药与PEG（聚乙二醇）6000、羟丙基纤维素加水混合均匀，采用高速搅拌珠磨机进行粉碎，用马尔文激光粒度分析仪测定其粒度。粒度测定结果见附表1。粉碎前后有关物质测定结果见附表2。

附表1 阿奇沙坦API不同粉碎方式粒度测定结果