[发明专利]安倍生坦中间体化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种安倍生坦中间体的制备方法。

背景技术

新型的高选择性内皮素受体拮抗剂药物安倍生坦的化学名为（S）-2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，结构式如式I所示，应用于治疗充血性或慢性心力衰竭，肺内动脉高血压，目前已获得美国FDA的优先审批权。III期临床结果表明式I化合物与目前畅销的内皮素受体拮抗剂药相比，其作用更强、更有效。

专利WO201070658公开了一种安倍生坦的制备方法，其合成路线如下：

该方法中，合成步骤复杂，且副反应多，不容易拆分，所以最终产品收率低，不能大规模生产。

考虑到安倍生坦良好的市场前景，因此需要开发制备安倍生坦所需中间体的新型方法。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种制备安倍生坦中间体的方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案实现：

本发明提供了一种安倍生坦中间体化合物1的制备方法，所述安倍生坦中间体化合物1的结构式如下所示：

其中，所述的R为碳原子数为1-20的烷基，较佳的为碳原子为1-3的烷基，更佳的为甲基；

该安倍生坦中间体化合物1的制备方法，包括下述步骤：将化合物10在酸性条件下进行手性开环反应，即得所述安倍生坦中间体化合物1；

其中，所述的化合物1为安倍生坦的关键中间体，化合物10为本发明提供的新的安倍生坦中间体。其中，R为碳原子数为1-20的烷基，较佳的为碳原子为1-3的烷基，更佳的为甲基。

其中，所述手性开环反应加入的拆分剂为三（乙二胺）合钴盐，加入量为所述化合物10重量的2～3倍；

所述酸性条件优选为有机酸溶液条件，所述有机酸优选磺酸，对硝基苯甲酸，对甲基苯磺酸中的一种或多种；

所述化合物10与有机酸的摩尔比为1:1.1-1：1.3；

其中，所述手性开环反应的反应温度较佳的为回流温度，本领域技术人员可以根据此类反应的特性，选择最佳的反应温度，一般为50-60摄氏度，所述的手性开环反应的反应时间以反应完全为止，一般为3-6小时。

所述安倍生坦中间体化合物1手性开环反应具体如下：

将化合物10溶于有机溶剂，例如甲醇，然后加入有机酸，混合后再加入拆分剂三（乙二胺）合钴盐，在55-60　C下反应，然后冷却到25-35　C继续搅拌1小时，有固体析出，过滤，用甲基叔丁基醚洗涤，过滤，干燥，得到安倍生坦中间体化合物1。

作为优选方案，所述化合物10由下述方法制得，包括下述步骤：在有机溶剂中，催化剂的作用下，将化合物9（二苯酮）与氯乙酸甲酯反应；

其中，所述的R指碳原子数为1-20的烷基，较佳的为碳原子为1-3的烷基，更佳的为甲基。

其中，所述催化剂为甲醇钠；

其中，所述的有机溶剂为本领域反应的常规溶剂，较佳的为四氢呋喃。

本发明的积极进步效果在于：

1、本发明的制备方法中使用的原料易得，使用的拆分剂三（乙二胺）合钴盐廉价易得，且经过多次反应后的活性和选择性几乎没有损失，可多次使用，制得了安倍生坦的关键中间体化合物1，该反应条件温和，步骤简单，不需要超低温条件下反应，不使用易燃易爆的试剂，适于大规模的工业生产，安全性高；且反应产率更高，成本更低。

2、本发明公开的安倍生坦中间体（化合物10），其制备方法简单，反应产率更高（约93%），反应条件温和，用于合成安倍生坦时有广泛的应用前景。

具体实施方式

下面给出本发明较佳实施例，以详细说明本发明的技术方案。

下述各实施例中，除另有说明的以外，所有百分比皆为摩尔比。

实施例1

化合物10的制备，其中R为甲基：

将10g二苯酮和7.1g氯乙酸乙酯的混合物溶于100ml四氢呋喃中，在-4　C下加入5.9g甲醇钠搅拌90分钟，在-10　C--5　C下继续搅拌30分钟，然后加入至25-35　C，用水和乙酸乙酯萃取，将有机层用盐溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，在60　C下减压蒸馏，得到产品13g（化合物10），收率93%。

实施例2

化合物10的制备，其中R为甲基：