[发明专利]一种4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及到N-甲基甲酰氨基苯硼酸类化合物的合成方法，具体涉及4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸的制备方法。

技术背景：

芳基酰胺类硼酸是一类重要的有机合成及医药中间体，广泛应用于Suzuki交叉偶联反应、氨基酸的不对称合成、氨基化合物催化剂等，同时也广泛用于药物的合成以及不对称催化剂的合成，在药物控释系统方面也有非常重要的应用。因此，开发低成本的芳基酰胺类硼酸的合成工艺有重要意义。

现阶段，制备芳基酰胺类硼酸的方法主要有以下几种：

（1）        酰氯法：先将羧酸制备成酰氯，然后用酰氯与胺反应。以4-羧基苯硼酸为原料，使用大量的氯化亚砜或草酰氯做溶剂，制备成酰氯后再与一甲胺反应成酰胺，该方法存在污染大、大量生产需特殊的防酸腐蚀设备等问题不利于放大生产。

（2）        活化酯法：用缩合剂（活化剂等）先把羧酸制备成活性酯中间体，再与胺进行缩合成酰胺。以4-羧基苯硼酸为原料，与CDI或DCC等缩合剂反应制备成活性酯中间体，再与一甲胺进行缩合成酰胺，该方法原料转化不完全，收率低且使用DCC生成的副产物DCU给后处理带来麻烦。

发明内容：

本发明的目的是克服现有技术不足，提供了一种4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸的制备方法，以一甲胺水溶液和4-甲/乙氧羰基苯硼酸为原料一步氨化制得4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸，条件温和，成本低，产品质量高。

本发明是通过以下技术方案实现的：一种4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸的制备方法，其特征在于：采用一甲胺水溶液和4-甲/乙氧羰基苯硼酸为原料，经氨化制得4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸，反应式如下：

式中，R为甲基或乙基。

所述的一种4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸的制备方法，通过如下步骤获得：

（1）反应器中加入4-甲/乙氧羰基苯硼酸和一甲胺水溶液，搅拌10-20分钟后；

（2）加热至60～70℃，搅拌2-3小时，HPLC确认原料小于0.5%，反应结束；

（3）降温至0～5℃，滴加浓盐酸调pH值2～3，析出大量白色固体，保温搅拌0.5小时；

（4）过滤， 滤饼分别用水和丙酮淋洗一次，得湿品经40～50℃干燥3-4小时得白色固体，即为4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸。

所述一甲胺水溶液是质量浓度30-40%水溶液；

所述4-甲/乙氧羰基苯硼酸和一甲胺水溶液的摩尔比为1:15-20。

本发明的有益成果是：本发明是以4-甲/乙氧羰基苯硼酸和一甲胺水溶液为原料合成4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸，所选用的原料易得、价格便宜、反应条件温和；反应后处理过程简单、操作简便；化学收率高；工艺安全可靠，适于工业化生产。

具体实施方式：

下面通过具体实例对本发明进行进一步的说明，但并不限于本发明的内容。4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸的制备方法，采用一甲胺水溶液和4-甲/乙氧羰基苯硼酸为原料，经氨化制得4-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸，反应式如下：

式中，R为甲基或乙基。

实施例1

1L四口瓶，配备回流冷凝管，温度计，加入一甲胺水溶液（480.0g，15eq,30%）和4-乙氧羰基苯硼酸（60.0g，1.0eq），搅拌，60-70℃保温2-3h，取样，HPLC确认原料小于0.5%，反应结束。降温至0～5℃，滴加166g浓盐酸调pH值2～3，析出大量白色固体，保温搅拌0.5小时，过滤， 滤饼分别用30g水和15g丙酮各淋洗一次，得产品湿重60.6g，40～50℃真空-0.08～-0.1MPa下干燥3-4小时，干燥后得白色产品36.0g，HPLC含量：97.4%，收率65.3%。

实施例2

20L反应釜内加入一甲胺水溶液（21.8kg，18eq,40%）和4-乙氧羰基苯硼酸（3.0 kg，1.0eq），搅拌，60-70℃保温2-3h，取样，HPLC确认原料小于0.5%，反应结束。降温至0～5℃，滴加14.6kg浓盐酸调pH值2～3，析出大量白色固体，保温搅拌0.5小时，过滤， 滤饼分别用1.5kg水和750g丙酮各淋洗一次，得产品湿重3.11kg，40～50℃真空-0.08～-0.1MPa下干燥3-4小时，干燥后得白色产品1.83kg，HPLC含量：97.8%，收率66.2%。

实施例3

1L四口瓶，配备回流冷凝管，温度计，加入一甲胺水溶液（465.9g，20eq,30%）和4-甲氧羰基苯硼酸（54.0g，1.0eq），搅拌，60-70℃保温2-3h，取样，HPLC确认原料小于0.5%，反应结束。降温至0～5℃，滴加158g浓盐酸调pH值2～3，析出大量白色固体，保温搅拌0.5小时，过滤， 滤饼分别用29g水和14g丙酮各淋洗一次，得产品湿重59.8g，40～50℃真空-0.08～-0.1MPa下干燥3-4小时，干燥后得白色产品36.2g，HPLC含量：97.3%，收率67.5%。