[发明专利]一种含尼莫地平的组合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及钙拮抗剂药物技术领域，特别是涉及一种含尼莫地平的组合物及其制备方法和应用。

背景技术

尼莫地平（Nimodipine），又称硝苯吡酯（Nimotop），是第二代吡啶类钙拮抗剂，本品于1985年4月由德国拜尔（Bayer）公司研制上市，目前我国有一百多个厂家生产。由于尼莫地平具有很高的亲脂性特点，易透过血脑屏障，具有选择性扩张脑血管、显著逆转基底动脉和脊髓前动脉痉挛的作用，因此，尼莫地平在临床上多用于脑血管病变的治疗，即用于缺血性脑血管病，治疗轻或中度高血压，预防和治疗蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛、突发性耳聋以及偏头痛等，是目前脑血管治疗的首选药物，特别对老年性痴呆具有较高的临床应用价值。

在临床上常用的尼莫地平制剂有片剂、胶囊剂和注射剂。尼莫地平为水难溶性药物，溶解度小并且有较强的肝首过效应，致使口服给药后的生物利用度低，健康受试者及蛛网膜下腔出血患者的生物利用度分别为5%～13%和3%～28%。该药生物半衰期短（约1.5～2h），每日需3～4次频繁用药，不仅使用不方便，而且可使血药浓度出现“峰谷”现象，引起毒副作用；由于尼莫地平为水不溶性，临床上所用的尼莫地平注射液均含较高浓度的乙醇以增溶，对皮肤及血管刺激性大。由于尼莫地平必须以1～2mg/h（毫克/小时）的速度慢速滴注，否则病人无法耐受其副作用，即10mg药物所需滴注时间一般需至少5小时，使用时需与葡萄糖或生理盐水混合滴注或用特殊的三通输液器与葡萄糖或生理盐水同时滴注，混合液直接输入病人体内。多数临床医生在使用时是将尼莫地平注射液加入输液瓶中，混匀后使用，由于尼莫地平在乙醇中溶解，在水中不溶，尼莫地平输液为含乙醇的非水溶性制剂，当与其它输液配伍后，均可析出结晶，含量下降，降低了药物疗效，也给病人带来一定程度的危险。

现有技术的缺陷在于，现有的尼莫地平注射液的毒副作用较大，用药安全风险高，稳定性较差。

发明内容

本发明提供一种含尼莫地平的组合物及其制备方法和应用，用以降低尼莫地平组合物的毒副作用及用药风险，并提高尼莫地平组合物的稳定性。

在本发明中质量浓度是指单位体积组合物中某组分的质量。

本发明含尼莫地平的组合物，以质量浓度计，包括0.02%～1%的尼莫地平，0.2%～3%的表面活性剂和余量的注射用水，所述含尼莫地平的组合物的pH值范围为6.5～8.5。

在本发明技术方案中，不采用乙醇等有机溶剂，避免了刺激反应，降低了毒副作用，并且pH值调节至6.5～8.5，可以使Zeta电位绝对值均大于20mV（毫伏）以上，因此，组合物的稳定性较好。另外，本发明含尼莫地平的组合物的处方简单，利于工业化生产。

优选的，所述表面活性剂为蛋黄卵磷脂或大豆磷脂。

表面活性剂优选为离子型或非离子型表面活性剂，例如蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、泊洛沙姆188、吐温80，并且仅采用少量的单一表面活性剂即可。优选采用蛋黄卵磷脂或大豆磷脂。

优选的，所述尼莫地平的质量浓度为0.02%～0.08%，所述表面活性剂的质量浓度为0.2%～1%。

优选的，所述含尼莫地平的组合物的pH值范围为7.5～8.5。

所述含尼莫地平的组合物还包括渗透压调节剂和/或增稠剂。例如，渗透压调节剂可以为甘油、增稠剂可以为聚乙二醇。透压调节剂和/或增稠剂用量按照常规用量即可。

对于上述任一种含尼莫地平的组合物，所述含尼莫地平的组合物为尼莫地平纳米混悬型注射剂。

纳米混悬型注射剂是仅含少量表面活性剂的药物纳米粒，该剂型载药量高，解决了难溶性药物的口服和注射给药问题。尼莫地平不溶于水溶液，它是通过少量表面活性剂的稳定作用将尼莫地平药物粒子分散在水中而形成的一种纳米胶体分散体系，通过调节溶液的pH值，使微粒带电荷量增加，大大提高了制剂的稳定性。本发明尼莫地平纳米混悬型注射剂临床应用时可以与葡萄糖或氯化钠注射液任意稀释配伍使用。

本发明含尼莫地平的组合物的制备方法，包括：

取注射用水，调节注射用水的pH值为8～12，形成水相；

取表面活性剂加入所述水相中，氮气保护，在水温为50～70℃条件下，剪切表面活性剂至分散均匀；

将尼莫地平加入上述含表面活性剂的溶液中，剪切得到混悬液；

将所述混悬液在40℃～65℃下进行均质，得到粒径小于200nm（纳米）的纳米混悬液；

将所述纳米混悬液在121℃、F0≥12条件下流通蒸汽灭菌。