[发明专利]一种天然活性药物-多糖靶向复合物的制备及其抗肿瘤的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种天然活性药物-多糖靶向复合物的制备方法及其在抗肿瘤中的应用。

背景技术

在当今全球范围内，癌症已成为严重威胁人类健康的多发病与常见病。世界卫生组织指出，目前癌症每年在全球夺取700多万人的生命，而且这一数字还会继续上升。因此，对于癌症的治疗和研究刻不容缓，是新世纪人类急需解决的难题。

天然活性药物由于具有来源广泛，生物活性高，毒副作用少等特点，已成为近年来人们研究的热点。其生物活性主要包括：抗炎、抗氧化、降血脂、降血压、抗肿瘤、抗病毒等。其中，其抗肿瘤的作用一直是专家和学者研究的热点。例如：藤黄酸是藤黄科植物所分泌的干燥树脂的有效成分之一，为光谱抗肿瘤药，对多种肿瘤表现出较强的抗肿瘤活性，并且在有效剂量范围内的毒性较小，能选择性的杀死癌细胞，而对正常的造血系统和免疫功能无明显影响。有研究表明藤黄酸对人肝癌细胞株SMMC-7721和QGY-7701的增殖有明显的剂量依赖性抑制作用，而对正常人肝癌细胞株L-02作用相对较弱。姜黄素是从姜黄中提取的活性成分，具有广泛的药理作用，利用酚羟基捕捉自由基，对辐射药物性肝损伤、氧化损伤起保护作用；通过调节细胞周期、诱导细胞凋亡、调控基因表达起抗肿瘤作用。熊果酸是五环三萜类化合物，广泛分布于自然界中，具有抗氧化、抗炎、保肝、降血脂等作用。近年来发现，熊果酸能够抑制多种恶性肿瘤细胞的生长。研究表明，熊果酸对肿瘤细胞的增殖有良好的抑制作用。同时熊果酸能够诱导肿瘤细胞发生凋亡。但是，大多数天然活性药物难溶于水，生物利用度低，大大限制了其制剂应用。

多糖是所有生命有机体的重要组成部分，在控制细胞分裂，诱导细胞分化以及维持生命体正常代谢方面有着重要的意义。此外，由于多糖具有良好的生物相容性和生物可降解性，主链结构由于存在大量的活性基团(如羧基和氨基等)易于化学修饰而改善其理化性质等优点，被越来越多的修饰成两亲性多糖偶联物。例如，透明质酸是一种由葡萄醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖的双糖单位反复交替连接构成的线性大分子粘多糖，具有良好的生物相容性、生物可降解性、高粘弹性，并且能与细胞表面某些特异性受体专一性结合，因此，经透明质酸改造的药物载体具有良好的生物相容性、靶向性、缓释性以及高载药量等优势。肝素及其衍生物是由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成酸性粘多糖硫酸酯，具有良好的水溶性，因其结构上含有大量的羟基和羧基，易于进行结构修饰。

天然活性药物-多糖偶联物是指把小分子药物通过共价键连接在多糖上，作为侧基的一部分。其主要优势在于：对实体瘤具有倾向性沉积作用，即EPR效应；延长药物在血液的循环时间，避免网状内皮系统的吞噬；改善疏水性药物可溶性等。

随着分子生物学技术的提高，以及从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，人们开始进行以细胞受体等为靶点的靶向治疗研究。σ受体是熟知的膜结合蛋白，对精神安定剂具有高亲和性。这些受体表达在正常的组织，例如肝脏，内分泌腺，肾脏，肺，生殖腺，中枢神经系统和卵巢。在一系列人体肿瘤组织过度表达σ受体，例如黑色素瘤，非小型细胞肺癌，神经源性乳腺肿瘤，以及前列腺肿瘤。苯甲酰胺表现出对σ受体的良好的亲和力。天然活性药物-多糖靶向复合物是利用具有靶向性的配体修饰而成的，使得被修饰得到的天然活性药物-多糖靶向复合物能够与细胞产生特异性地结合，增加其转运效率，降低毒副作用。

天然活性药物-多糖靶向复合物可以在水溶液中自组装，形成内部疏水外部亲水的胶束结构，其疏水性的内核可以装载疏水性的药物，由此增加被包载的疏水性药物的溶解度。通过化学偶联以及物理包裹抗肿瘤药物，可以达到共同治疗的效果，提高疗效。因此，天然活性药物-多糖靶向复合物不仅可以单独用作制备高分子药物，还可以作为药学活性或药理活性分子的载体。

发明内容

本发明的目的在于提供一种天然活性药物-多糖靶向复合物，通过化学偶联的方法，将具有抗肿瘤活性的天然活性药物接枝到多糖的骨架上，形成天然活性药物-多糖两亲性偶联物，在水中自组装成聚合物胶束，再通过物理混合的方法，将所形成的聚合物胶束与σ受体靶向的茴香酰胺衍生物—二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-茴香酰胺(DSPE-PEG-AA)锚合，形成天然活性药物-多糖靶向复合物聚合物胶束。由于DSPE-PEG-AA具有靶向σ受体的作用，因此可以使偶联物能够与细胞发生特异性地结合，增加药物的肿瘤转运效率，减少药物的毒副作用，增加患者的耐受性。

本发明的另一个目的是提供上述天然活性药物-多糖靶向复合物的制备方法。