[发明专利]ALD及其作为EV71病毒和CAV16病毒抑制剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及ALD衍生物及其药物学上可接受的盐类以及它们在制备药物中的应用，尤其涉及ALD衍生物及其药物学上可接受的盐类在抑制EV71病毒和CAV16病毒中的应用。

背景技术

人手足口病（Hand-foot-mouth disease,HFMD）是全球性常见传染病，我国一直以来都是人手足口病的高发地区，我国手足口病的新发病例数量在2010、2011、2012连续三年位居我国法定传染病之首，并有明显上升趋势。目前还没有针对手足口病的特效抗病毒药物上市。

人肠道病毒71型（EV71病毒）和柯萨奇A16型病毒（CAV16病毒）是近年来在我国引起手足口病的主要病原体。EV71和CAV16属于小RNA病毒科，肠道病毒属。EV71与CAV16病毒颗粒呈正二十面体结构，整个病毒壳层由六十个原体（protomer）组成，每一个原体是由VP1，VP2，VP3和VP4这四个蛋白亚基组成。临床上，CAV16引起的症状通常较为轻微，而在EV71引起的手足口病病例中，有少数病例会发生严重的中枢神经系统疾病，导致较高的死亡率。

EV71和CAV16在侵染宿主细胞时，先与宿主细胞膜上的特异性受体相结合，然后通过宿主细胞内吞作用所形成的内涵体，进入到宿主细胞内部。在内涵体内，EV71和CAV16的病毒颗粒发生一系列的结构变化，并在病毒颗粒正二十面结构的二次轴位置形成一个孔洞，将病毒衣壳包裹的RNA从该孔洞释放至细胞胞浆内，这一过程称为病毒的脱衣壳过程。

在EV71和CAV16的VP1中，存在一个保守的疏水口袋。这个疏水口袋在完整病毒中往往被一类来自于宿主细胞的脂类分子占据。通过设计特异性的抑制剂，结合在VP1的保守疏水口袋中，能够抑制肠道病毒的脱衣壳过程。因此推测，在病毒的脱衣壳过程中，这个疏水口袋将要发生明显的构象变化，而设计抑制这一构象变化的小分子抑制剂，将能够通过抑制肠道病毒脱衣壳而抑制其侵染宿主细胞的过程。

发明人在其解析的EV71和CAV16全病毒颗粒的VP1中也发现了这一保守的疏水口袋的存在，并且发现这一口袋被一个鞘氨醇类的脂类分子占据。根据这一疏水口袋的三维空间结构信息，可以进一步筛选或设计小分子抑制剂，特异性地结合在这一疏水口袋中，以抑制EV71和CAV16病毒的脱衣壳过程。

发明内容

本发明提供一种ALD衍生物或其药物学上可接受的盐类。

上述ALD衍生物的结构式如式（I）所示：

其中：R选自H；C1-6烷基；C1-6烷基氨基，如甲氨基、乙氨基。

本发明提供上述ALD衍生物或其药物学上可接受盐类的制备方法。

以R为-CH₃为例，本发明化合物的合成方法如下：

（1）4-溴吡啶-2-胺（4-bromopyridin-2-amine、碳酸二叔丁基酯（(Boc)₂O）、4-二甲氨基吡啶（4-dimethylaminopyridine）和叔丁醇（tert-Butanol）在室温下搅拌过夜反应得N-叔丁氧羰基-4-溴-吡啶-2-胺（tert-butyl N-(4-bromopyridin-2-yl)carbamate）；

（2）在氮气下，步骤（1）获得的N-叔丁氧羰基-4-溴-吡啶-2-胺与1-(5-[4-[(乙氧基亚胺)甲基]苯氧基]-3-甲基戊基)-咪唑啉-2-酮（1-(5-[4-[(ethoxyimino)methyl]phenoxy]-3-methylpentyl)imidazolidin-2-one）在Johnphos（2-（二叔丁基膦）联苯）、Pd(dba)₂和磷酸钾（K₃PO₄）存在下反应获得叔丁基-N-[4-[3-(5-[-4-[(乙氧基亚胺)甲基]苯氧基]-3-甲基戊基)-2-氧咪唑啉-1-基]-吡啶-2-基]碳酸酯（tert-butyl N-[4-[3-(5-[4-[(ethoxyimino)methyl]phenoxy]-3-methylpentyl)-2-oxoimidazolid in-1-yl]pyridin-2-yl]carbamate）；