[发明专利]替格瑞洛干混悬剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种具有抗血小板凝集作用活性成分的干混悬剂，具体地说，涉及一种低水溶性、中等渗透度的替格瑞洛干混悬剂及其制备方法。 

背景技术

替格瑞洛，又称替卡格雷，由于替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物（氯吡格雷）是一种不同化学分类的药物，因此将之前的中文用名“替卡格雷”更换为“替格瑞洛”。其化学名称为：（1S，2S，3R，5S）-3-[7-{[(1R，2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙基]氨基}-5-（丙硫基）-3H-[1，2,3]-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羟基乙氧基）环戊烷-1,2-二醇，结构式如下： 

2011年1月阿斯利康的替格瑞洛正式在欧盟所有成员国销售，商品名为Brilique，其规格是90mg/片。2011年7月20日，阿斯利康宣布FDA已批准替格瑞洛用于减少急性冠脉综合征(ACS)患者的心血管死亡和心脏病发作。替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类（CPTP）口服抗血小板药物，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体（ADP）拮抗剂。替格瑞洛为非前体药，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，有效改善急性冠心病患者的症状。

替格瑞洛口服后迅速吸收，中位tmax约为1.5小时。由于替格瑞洛为非前体药物，直接作用于P2Y12受体，无须经肝脏代谢激活，可快速生成其主要循环代谢产物AR-C124910XX。药物本身及其代谢产物均有活性，因此不但可快速且强效地抑制ADP介导的血小板聚集，且可有效避免肝脏CYP 2C19基因多态性的影响。 

替格瑞洛为低水溶性物质，在20±5℃条件下，该药溶解度为0.016mg/ml。目前市场上主要为普通片剂，但普通片剂常因加入赋形剂导致药物溶出不均衡、个体差异大，而影响药物的充分吸收，从而影响生物利用度，导致疗效发生差异。液体制剂虽吸收迅速，但其稳定性较差，包装、运输、贮存过程不方便，且不易准确掌握服用剂量。本发明将替格瑞洛做成干混悬剂型，干混悬剂是指难溶性药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用时加水振摇即可分散成混悬液，它在胃肠道的分布面积大，遇水迅速崩解，药物溶出快，生物利用度高。同时相对于老人和吞咽困难的患者更易服用，携带方便，患者更易于接受。 

发明内容

本发明公开了一种替格瑞洛干混悬剂，用于急性冠脉综合征治疗的药物。含有替格瑞洛活性成分，和适合制备干混悬剂的药物可接受的载体。 

本发明公开的干混悬剂，其中所述适合制备干混悬剂的药物可接受的载体包括填充剂、助悬剂、润湿剂、润滑剂。 

本发明公开的干混悬剂，其中所述填充剂包括山梨醇、甘露醇、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种。更优选水溶性的山梨醇、甘露醇或其混合物。 

本发明所述的干混悬剂，其中所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。更优选交联聚乙烯吡咯烷酮。 

本发明公开的干混悬剂，其中所述助悬剂为受pH值影响小的高分子助悬剂，包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆中的一种或几种。更优选聚乙烯吡咯烷酮。 

本发明公开的干混悬剂，其中所述的润湿剂包括乙醇、水、甘油、聚山梨酯80中的一种或几种。 更优选乙醇与水的混合物。   

本发明公开的干混悬剂，其中所述的润滑剂占干混悬剂的重量百分比为0.2~2%。包括微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种。

本发明公开的干混悬剂，其制备方法包括以下步骤： 

将替格瑞洛与部分填充剂共粉碎，过100目筛，剩余填充剂、助悬剂、润滑剂均过80目筛，按处方量称取，混合均匀，加入润湿剂制软材，制粒，50℃干燥（水分<2.0%），整粒，加入外加辅料混合均匀，中间体经各项质量检测合格后分装，即得。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。