[发明专利]一种药辅同载纳米微球的制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种药辅同载纳米微球的制备方法与应用。 

背景技术

缓释制剂是指通过延缓药物从该剂型中的释放速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更佳的治疗效果。但药物从制剂中的释放速率受外界环境如PH值等的影响。 

其与控释合称缓控释，是目前药物制剂研究领域中的较新领域。国外在上世纪50年代开始研究口服的缓释、控释制剂，70年代被医学界认可上市的药物品种才逐渐增多。目前为止，国外上市的口服缓释、控释制剂药物共有约200余种。美国药典（第22版）国家处方集（17版）收载了6个缓释片剂、一个缓释胶囊剂及一个缓释混悬剂。1995年版中国药典收载6个缓释制剂，已上市的药物品种有10余种。 

缓控释制剂主要分为口服、透皮吸收、腔道粘膜、植入等用途的几种。口服剂型有小丸、胶囊剂、骨架片、包衣小丸骨架片、薄膜包衣骨架片。透皮给药系统的有药库型、骨架型和微囊型。腔道和粘膜用制剂多见控释制剂。植入制剂中常制成无菌小片（丸）或者生物可降解的聚合物（如聚乳酸、聚乙醇酸、丙交酯和乙交酯共聚物和聚乙内酯等），以及生物不可降解的聚合物“硅橡胶”。 

目前缓控释制剂将有效药物负载在高分子上，形成单药的缓控释。近年来，随着纳米技术在生物医药领域的应用，以及缓控释制剂的进一步开发应用，将抗肿瘤药物与增敏剂装载在同一缓释微球中，达到降低药物的全身毒性反应，选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。如山东蓝金生物工程有限公司在2006年连续申请公开了多项载有氟尿嘧啶及其增敏剂的缓释剂专利（200610200932-200610200939），将5－FU和米托唑胺、替加氟、替莫唑胺等5－FU增效剂的组合成抗癌有效成分和缓释辅料制备成缓释微球，再与溶媒组成缓释注射剂，显示了将组合药物同时负载在同一载体具有协同作用的优势。 

而由于部分肿瘤对目前的化疗药物不敏感；许多化疗药物应用后出现肿瘤耐药，甚至是多要耐药，影响其疗效，以及化疗药物的毒副反应的产生使患者不能耐受或继续完成治疗，故临床化疗时添加一类本身对肿瘤治疗作用相对较弱，却能与化疗药物协同作用而提高化疗药物的疗效的化疗增敏剂来增强疗效和减轻毒副作用，如肝氨双唑钠（Glycididazole）通过降低药物亲脂性增敏放化疗效果，丁胱亚磺酰亚胺（BSO）通过抑制生物体内谷胱甘肽合成 的限速酶-γ谷氨酰半胱氨酸合成酶，使GSH合成量减少，有效降低细胞内GSH含量，从而减少GSH对细胞保护作用，增加肿瘤细胞对放化疗的敏感性。这类辅助药物因为能够减轻主药毒副作用而成为化疗过程的组合配方。 

目前以有效成份为缓控释目标的缓控释剂研究和应用较多，而对主药和辅药组合形式缓控释研究较少，药辅同载的形式对发挥辅药与主药的协同作用具有较好优势。 

发明内容

本发明的目的是针对现有缓控释制剂只有有效成份的不足而组合药物缓控释有助于增强药物作用效果的优势，提供一种药辅同载纳米微球制备方法及其应用。为了实现本发明的目的，拟采用如下技术方案： 

本发明一方面涉及一种药辅同载纳米微球的制备方法，所述的纳米微球中所含成分为5-氟尿嘧啶，纳米硒，壳寡糖，三者的重量比例为(1-10):(1-10):(80-92)，其特征在于所述的制备方法包括如下步骤：首先是5-氟尿嘧啶与壳寡糖以1：（1-10）比例通过化学键合而成，然后以其为模板以（1-10）：1比例与纳米硒颗粒通过凝胶溶胶法制备得到。 

在本发明的一个优选实施方式中，所述的制备方法为首先以二氯乙酰为连接分子将抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶与壳寡糖连接，形成壳聚糖-氟尿嘧啶高分子前药：在反应瓶中加入壳寡糖和异丙醇，室温搅拌下，缓慢滴加一定量的二氯乙酰，反应1h后，抽滤、水洗、真空干燥后得黄色固体氯乙酰化壳寡糖；在反应瓶中将5-氟尿嘧啶溶解于DMSO中，慢慢加入溶解于DMSO中的氯乙酰化壳寡糖，室温下反应40h，加三氯甲烷使沉淀，抽滤，沉淀用三氯甲烷和乙醚分别洗涤数次，真空干燥后得黄色固体； 

然后以氟尿嘧啶-壳寡糖为模板，制备氟尿嘧啶-壳寡糖/硒纳米微球：将黄色固体分散于超纯水中，依次溶入亚硒酸钠、抗坏血酸，1000r/min搅拌30min，得到红色透亮的溶液，滴加1%多聚磷酸钠（TPP），至出现乳液；10000rpm离心1h，超纯水洗涤三次，真空冷冻干燥，得到红色固体。