[发明专利]伊伐布雷定的制备方法有效
| 申请号： | 201310751555.5 | 申请日： | 2013-12-31 |
| 公开（公告）号： | CN103772281A | 公开（公告）日： | 2014-05-07 |
| 发明（设计）人： | 陈羲;柴雨柱;郭璇;蒋秋玲;朱谧;杨治旻;田舟山 | 申请（专利权）人： | 南京正大天晴制药有限公司 |
| 主分类号： | C07D223/16 | 分类号： | C07D223/16 |
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| 地址： | 210038 江苏*** | 国省代码： | 江苏;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 布雷 制备 方法 | ||
1.一种伊伐布雷定（Ⅰ）的制备方法，其特征在于以化合物Ⅱ、1-溴-3-氯丙烷、化合物Ⅲ为原料，经游离反应、氯丙基化反应和缩合反应制得伊伐布雷定，各步中间体不经过分离提纯而实现“一锅煮”生产，具体包括如下步骤：
a）在反应釜中加入化合物Ⅱ、三乙胺、1-溴-3-氯丙烷，在非质子溶剂中进行连续反应，控制反应温度-10℃～15℃，其中化合物Ⅱ、三乙胺、1-溴-3-氯丙烷的投料摩尔比为1：（2～4）：（1～1.5）；
b）滴加碱和化合物Ⅲ混合于非质子溶剂中的溶液，控制反应温度25℃～40℃，其中化合物Ⅲ与化合物II的投料摩尔比为（0.5～1.5）：1；
反应全程通入氮气保护。
2.如权利要求1所述的一种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于步骤a）和步骤b）中所述的非质子溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、乙腈、丙酮中的一种。
3.如权利要求2所述的一种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于步骤a）和步骤b）中所述的非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
4.如权利要求1所述的一种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于步骤a）中所述化合物Ⅱ、三乙胺、1-溴-3-氯丙烷的投料摩尔比为1:2.2:1.2。
5.如权利要求1所述的一种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于步骤a）中所述反应温度为0℃～5℃。
6.如权利要求1所述的一种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于步骤b）中所述反应温度为35℃～40℃。
7.如权利要求1所述的一种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于步骤b）中所述化合物Ⅲ与化合物II的投料摩尔比为0.9：1。
8.如权利要求1所述的一种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于步骤b）中所述碱选自氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、氢氧化钠。
9.如权利要求8所述的一种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于步骤b）中所述碱为叔丁醇钾。
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