[发明专利]伊伐布雷定的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及一种适用于大规模生产伊伐布雷定（ivabradine，Ⅰ）的方法。

背景技术

伊伐布雷定（Ⅰ），3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]-甲基}(甲基)氨基]丙基}-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂卓-2-酮，其药用盐尤其是盐酸盐具有减慢心率的药理学性质，从而使这些化合物用于预防或者治疗各种临床上的心肌局部缺血情况，例如心绞痛、心肌梗塞和相关的节律紊乱。

目前，公开的伊伐布雷定的制备方法主要有以下几种：

路线一：在US5296482A公开了如下制备方法

该路线在合成的最后一步进行氢化还原反应，而该氢化反应的收率只有40%，导致整条路线的收率偏低，而且氢化反应产生的杂质种类复杂，成盐后还需进行多次精制，导致此路线生产成本较高，不适合规模化大生产。

路线二：在CN1683341A、CN1683343A、CN1683342A中给出了如下的合成路线

此路线优点在于第二步就进行了氢化反应，在一定程度上缓解了上一路线收率低的问题。但氢化反应同样会产生多种杂质，使后续精制难度增大，造成总体收率偏低，增加了生产成本，而且操作繁琐，不利于工业化生产。

路线三：CN101723897A中公开的合成路线如下

此路线通过选取合适的起始物料，规避了氢化反应，解决了前两条路线存在的反应副产物过多的问题。但是该路线的每一步反应均需进行后处理，操作繁琐耗时漫长，而且在后处理过程中，产物反复在水相和有机相之间转移，导致最终产率偏低。

路线四：CN10249810A中公开的工艺合成路线如下

该路线采用和路线三相似的思路，选取氢化后的产物作为原料，而且在此基础上优化了取代反应的次序，使所得产物纯度有所提高。但是该路线并没有解决上一路线中存在的反应操作步骤繁琐，产品收率不高等问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种不需要提纯中间体、三废减少、收率高、操作简便的可用于合成伊伐布雷定的一锅煮的新方法。

本发明使用三个化合物一锅煮制备伊伐布雷定

具体步骤如下：

a）在反应釜中加入化合物Ⅱ、三乙胺、1-溴-3-氯丙烷，在非质子溶剂中进行反应；

b）滴加碱和化合物Ⅲ混合的非质子溶液；

反应全程通入氮气予以保护。

控制步骤a）的反应温度在-10℃～15℃，其中优选为0℃～5℃。

上述步骤a）中的化合物Ⅱ、三乙胺、1-溴-3-氯丙烷的投料摩尔比为1:（2～4）：（1～1.5），其中优选为1:2.2:1.2；所述非质子溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃（THF）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二氧六环、乙腈、丙酮中的一种，其中优选为DMF。

控制步骤b）的反应温度在25℃～40℃，其中优选为35℃～40℃。

上述步骤b）中所述碱选自氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、氢氧化钠，其中优选为叔丁醇钾；化合物Ⅲ与化合物II的摩尔比为（0.5～1.5）：1，其中优选为0.9:1；所述非质子溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃（THF）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二氧六环、乙腈、丙酮中的一种，其中优选为DMF。

本发明具有如下优点：

1、通过准确的控制反应温度，选取特定的反应溶剂，使得反应中无需加入过量的1-溴-3-氯丙烷就能确保反应进程，从而省略第一步的后处理。

2、操作简便，可以连续进行反应，使合成方法更具有操作性，缩短了生产总工时，而且反应可以一次性在一个容器中进行完全，简化了操作，提高了收率，更适合工业化大生产。

3、起始物料及反应溶剂投入大大减少，成本降低，减少了工业三废的排放。

4、通过合理的控制反应条件，减少了反应过程中化合物II自身二聚体杂质的生成，使得步骤a)反应不经过后处理即可进行下一步的缩合反应，大大减化了合成工艺的操作步骤，有效控制了伊伐布雷定产品中化合物II自身二聚体杂质的含量。

附图说明

结合以下附图，本发明的以上和其它目的和特征将会变得显而易见，所述附图分别表示：

附图1：实施例1的HPLC图谱；