[发明专利]孟鲁司特二正丙胺盐晶型及制备方法和应用

说明书

（一）技术领域

本发明涉及一种孟鲁司特二正丙胺盐的晶型及其制备方法和应用

（二）背景技术

孟鲁司特钠（Montelukast Sodium）的化学名称是：1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)硫基))甲基)环丙基乙酸钠，结构式如下：

该化合物可用于治疗呼吸疾病，如哮喘和过敏性鼻炎等。默克公司专利US5565473公开孟鲁司特钠的化学结构式及其制备方法，其中所述反应得到的孟鲁司特酸为油状物，经柱层析纯化后，成钠盐溶于水中并冻干，因中间体及最终产物都需要过柱提纯并且收率低，所以该制备方法不适合大规模生产。现有专利和非专利文献报道了把孟鲁司特酸制成各种有机胺盐（如二环己胺、二正丙胺、叔丁胺、异丙胺等）及碱金属盐，用于除去有机杂质，最后再与氢氧化钠成盐，得到药用级孟鲁司特钠。本发明提供了一种孟鲁司特二正丙胺盐的新晶型及其制备方法和应用。默克工艺专利CN1046712公开了经二环己胺盐纯化并制备孟鲁司特钠的方法。但我们在试验中发现经二环己胺盐纯化并不能有效地去除孟鲁司特氧化杂质和末端烯烃杂质。专利CN101679268公开了一种制备孟鲁司特叔丁胺盐及使其达到药物纯的精制方法。该方法涉及大量的萃取洗涤，操作过于复杂且除杂效率很低。

本发明提供了一种孟鲁司特二正丙胺盐晶型及其制备方法和应用。

（三）发明内容

本发明的目的是提供一种孟鲁司特二正丙胺盐的新晶型及其制备方法和应用，所述的盐可用于制备高纯度的孟鲁司特钠。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一方面，本发明提供了一种孟鲁司特二正丙胺盐晶型，所述的晶型使用Cu-Ka辐射，以度表示的2θ在7.55±0.2、8.71±0.2、9.88±0.2、11.84±0.2、15.10±0.2、15.88±0.2、17.21±0.2、18.56±0.2、19.73±0.2、20.90±0.2、21.84±0.2、22.60±0.2、23.52±0.2、25.18±0.2、26.44±0.2、27.98±0.2、28.86±0.2和29.62±0.2处有特征吸收峰。

进一步，所述的孟鲁司特二正丙胺盐晶型的DSC吸热转变在87℃～90℃。

进一步，所述的孟鲁司特二正丙胺盐晶型以KBr压片法测红外吸收光谱在3212cm^-1，3022cm^-1、2972cm^-1、2859cm^-1、2540cm^-1、1624cm^-1、1608cm^-1、1591cm^-1、1494cm^-1、1409cm^-1、1374cm^-1、1338cm^-1、1282cm^-1、1181cm^-1、1137cm^-1、1066cm^-1、1018cm^-1、964cm^-1、861cm^-1、833cm^-1、757cm^-1、734cm^-1、695cm^-1处有特征吸收峰。

另一方面，本发明提供了一种制备孟鲁司特二正丙胺盐新晶型的方法，包括：

使孟鲁司特酸在有机溶剂A中与二正丙胺成盐并析出，得到孟鲁司特二正丙胺盐晶型，所述有机溶剂A为甲苯或C3-C5酮或甲苯与C3-C5酮的混合溶剂。

进一步，所述方法具体为：使孟鲁司特酸悬浮于有机溶剂A中，加入二正丙胺搅拌溶清，于0-40℃搅拌8-32h，过滤烘干得到孟鲁司特二正丙胺盐晶型；其中有机溶剂A的体积用量以孟鲁司特酸的质量计为5～25mL/g，孟鲁司特酸与二正丙胺的投料摩尔比为1：1.0-1.5。

更进一步，有机溶剂A的体积用量以孟鲁司特酸的质量计为10-15mL/g。

更进一步，孟鲁司特酸与二正丙胺的投料摩尔比为1：1.1。

更进一步，加入二正丙胺后，于25-30℃搅拌16-24小时。