[发明专利]替格瑞洛中间体的制备方法

权利要求书

1.替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：本发明方法包括以下步骤； 

（1）N,N-二乙基苯胺盐酸盐在有机溶剂1中的溶液，在0-50℃滴加到还原剂在有机溶剂2的悬浊液中，滴加毕，在0-50℃保温4-20小时，加入（S）-二苯基脯氨醇在有机溶剂1中的溶液，再加入式III化合物2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙酮在有机溶剂1中的溶液，还原生成式IV化合物(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇； 

（2）将式IV化合物和式VIII化合物磷酰乙酰三乙酯，碱存在下，加入有机溶剂3中，保温反应5-30小时，经过对接关环，生成式VI化合物； 

（3）用水洗去无机物，加入无机碱的水溶液或者水/醇混合溶液，升温水解，得到式VII化合物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酸； 

（4）式VII化合物在有机溶剂4中，加入氯化亚砜成酰氯，再加入氨水成甲酰胺，得到式Ⅸ化合物； 

（5）式Ⅸ化合物在碱金属氢氧化物水溶液和次氯酸钠存在下，得到式II化合物。 

2.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中，所述的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，所述的有机溶剂1为二氯甲烷、氯仿或甲苯，所述的有机溶剂2为二氧六环、四氢呋喃或乙二醇二甲醚。 

3.根据权利要求2所述的替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂1为二氯甲烷，所述的有机溶剂2为乙二醇二甲醚。 

4.根据权利要求1至3任一项所述的替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：所述的N,N-二乙基苯胺盐酸盐在有机溶剂1中的溶液，在0-40℃滴加到还原剂在有机溶剂2的悬浊液中，滴加毕，在0-40℃保温5-18小时。 

5.根据权利要求1至4任一项所述的替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，在N,N-二乙基苯胺盐酸盐在有机溶剂1的溶液中，有机溶剂1与N,N-二乙基苯胺盐酸盐的体积质量比升/公斤为10:1-1:1；还原剂在有机溶剂2的悬浊液中，有机溶剂2与还原剂的体积质量比升/公斤为100:1-5:1；（S）-二苯基脯氨醇在有机溶剂1中的溶液中，有机溶剂1与（S）-二苯基脯氨醇的体积质量比为1:1-10:1；式III化合物2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙酮在有机溶剂1中的溶液中，有机溶剂1与式III化合物的体积质量比升/公斤为1:1-10:1。 

6.根据权利要求5所述的替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，有机溶剂1与N,N-二乙基苯胺盐酸盐的体积质 量比为5:1-1:1；有机溶剂2与还原剂的体积质量比为30:1-5:1；。 

7.根据权利要求1至6任一项所述的替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，加入式III化合物后的混合溶液中，所述的N,N-二乙基苯胺盐酸盐与还原剂的摩尔比为0.8:1-1.5:1；所述的（S）-二苯基脯氨醇的量与式III化合物的量相比的摩尔百分比为1%-50%；所述的还原剂与式III化合物的摩尔比为0.5：1-2.5:1。 

8.根据权利要求7所述的替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：所述的N,N-二乙基苯胺盐酸盐与还原剂的摩尔比为0.9:1-1.2:1；所述的（S）-二苯基脯氨醇的量与式III化合物的量相比的摩尔百分比为1%-10%；所述的还原剂与式III化合物的摩尔比为0.5:1-2.0:1。 

9.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，将式IV化合物和式VIII的磷酰乙酰三乙酯，碱存在下，加入有机溶剂3中保温反应；式IV化合物和式VIII化合物的摩尔比为1：1-1：5；碱与式IV化合物的摩尔比为1:1-5:1。 

10.根据权利要求9所述的替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：式IV化合物和式VIII化合物的摩尔比为1：1-1：4。 

11.根据权利要求9或10所述的替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述的有机溶剂3为乙二醇二甲醚、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲亚砜；所述的碱为叔丁醇钾或叔丁醇钠。