[发明专利]替格瑞洛中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种小分子抗凝剂替格瑞洛中间体的制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲胺，CAS号为220352-38-5，是选择性的小分子抗凝血药替格瑞洛的重要中间体，以下列结构式所示（式II化合物）：

替格瑞洛（式I化合物）是美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，替格瑞洛不是前药，因此不需要代谢激活，对二磷酸腺苷（ADP）引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。与噻吩并吡啶类药物（氯吡格雷、普拉格雷等）不同，替格瑞洛对P2Y12ADP受体是可逆拮抗剂，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。

式II化合物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酰胺R-扁桃酸盐是替格瑞洛的中间体，阿斯利康等公司公开了大量式II化合物化合物的制备工艺专利，比如US6521910、US7122695、CN102249929、WO2011132083、CN102796007、WO2012001531、US7122695，其中阿斯利康的专利US7122695以及其改进专利US20080132719和WO2008018823公开了利用S-构型的脯氨醇衍生物作为手性助剂还原β-卤代酮为（S）-构型的醇，然后通过关环成环氧乙烷衍生物，再与有机磷酯通过霍纳-沃兹沃思-埃蒙斯反应（HWE反应）构建三元环，然后水解、成伯酰胺，再通过霍夫曼重排（Hofmann重排）的方法合成环丙胺化合物（如式II），该路线反应路线短，每步收率高，光学纯度好，是合成式II化合物的较好合成方法之一。

但是，此方法在控制手性的关键步骤存在着难以克服的缺陷，手性还原一步，以相对价格昂贵的三甲氧基硼烷和硼烷二甲硫醚组合作为还原剂将羰基还原为羟基，三甲氧基硼烷是高度易燃易爆的液体，闪点为-7.5℃，是极为危险的有机试剂，并且其遇水极容易水解，对实验操作的要求较高；硼烷二甲硫醚也是易燃易爆，有毒的化学试剂，尤其是二甲硫醚有恶臭，均是对环境不友好，对人员会造成危害的试剂。

因为存在以上缺陷，该方法及其改进方法仍然都是对环境危害较大，不适宜于工业化的式II化合物的合成方法。

因此，如何发明一种环保、安全、经济的式II替格瑞洛中间体的制备方法，成为了本领域亟待解决的课题。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种替格瑞洛中间体的制备方法。本发明既无毒无害、环保安全，价格也较为低廉，所用关键试剂可以回收再收用，适用工业化生产。

为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：一种替格瑞洛中间体的制备方法，本发明方法包括以下步骤；

（1）N,N-二乙基苯胺盐酸盐在有机溶剂1中的溶液，在0-50℃滴加到还原剂在有机溶剂2的悬浊液中，滴加毕，在0-50℃保温4-20小时，加入（S）-二苯基脯氨醇在有机溶剂1中的溶液，再加入式III化合物2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙酮在有机溶剂1中的溶液，还原生成式IV化合物(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇；

（2）将式IV化合物和式VIII化合物磷酰乙酰三乙酯，碱存在下，加入有机溶剂3中，保温反应5-30小时，经过对接关环，生成式VI化合物；

（3）用水洗去无机物，加入无机碱的水溶液或者水/醇混合溶液，升温水解，得到式VII化合物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酸；

（4）式VII化合物在有机溶剂4中，加入氯化亚砜成酰氯，再加入氨水成甲酰胺，得到式Ⅸ化合物；

（5）式Ⅸ化合物在碱金属氢氧化物水溶液和次氯酸钠存在下，得到式II化合物。

上述的替格瑞洛中间体的制备方法中，所述的步骤(1)中，所述的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，所述的有机溶剂1为二氯甲烷、氯仿或甲苯，所述的有机溶剂2为二氧六环、四氢呋喃或乙二醇二甲醚。

前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，所述的有机溶剂1为二氯甲烷，所述的有机溶剂2为乙二醇二甲醚。

前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，所述的N,N-二乙基苯胺盐酸盐在有机溶剂1中的溶液，在0-40℃滴加到还原剂在有机溶剂2的悬浊液中，滴加毕，在0-40℃保温5-18小时。