[发明专利]一种超声/荧光双模态微胶囊造影剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药及化学领域，涉及超声/荧光双模态造影剂，具体涉及一种超声/荧光双模态微胶囊造影剂的制备方法及其医学诊断的用途。

背景技术

常用的医学影像学诊断技术包括以下几种：超声成像(US)、X射线计算机断层扫描成像(CT)、磁共振成像(MRI)、荧光成像、正电子发射体层成像(PET)等。与其他的医学影像技术相比，超声是一种无创、低成本、实时的成像技术，并且在血流灌注判断、体内结石诊断等方面具有其他几种成像方式不可替代的作用，是目前医学临床上应用最广泛的成像方式。然而传统的超声诊断技术的图像分辨率和敏感性都较低，因此需要使用超声造影剂以提高检测组织与正常组织的对比度，气体微胶囊是研究最广泛以及临床应用普遍使用的超声造影剂。

气体微胶囊造影剂是一种由蛋白质、脂质、表面活性剂或者高分子材料包裹空气或其他惰性气体的中空微粒，其气体内核的声阻抗值与周围液体环境的声阻抗值相差几个数量级，能显著增强超声背向散射强度。现阶段的超声造影微胶囊往往还同时装载治疗性药物，基因，磁性纳米粒子等作为多功能/多模态造影剂，例如中国专利公布或公告号03114567.1、201010505467.3、CN103140241A，CN101745126B等。同时大量的文献研究也表指出了利用超声微胶囊强大装载功能形成的多功能/多模态造影剂具有很好的协同诊断治疗的作用，如Biomaterials 2012,33,5854-5864；Biomaterials 2013,34,2307-2317；Biomaterials 2013,34,4794-4802；J.Biomed.Opt.2009,14,034020-034020。

在这些多模态的造影剂中，超声/荧光双模态造影剂是一种很有应用前景的多模态造影剂。荧光与超声的协同作用可以追踪微胶囊的去向与代谢途径或者是对靶区进行荧光成像，增加超声检测的安全行与可靠性。但是研究中的超声/荧光双模态造影剂均使用常见的有机染料或者半导体量子点作为荧光物质。常见的有机染料均具有大苯环结构而半导体量子点含有重金属离子，这些荧光物质一般都具有生物毒性。因此开发一种制备方便，生物相容性较好的超声/荧光双模态造影剂是很有必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种超声/荧光双模态造影剂的制备方法。

本发明的第一方面，提供一种造影剂的制备方法，包括以下步骤：

(a)高分子有机溶液与水或水溶液在乳化剂作用下形成油包水初乳；

(b)将步骤a)获得的油包水初乳加入到聚乙烯醇(PVA)溶液中形成乳浊液；

(c)将所述高分子有机溶液中的有机溶剂挥发完全后，将步骤b)获得的悬浊液洗涤后冻干得到所述造影剂；

其中，所述高分子有机溶液、所述水或水溶液、所述PVA溶液中至少一种溶液中含有伯胺，至少一种溶液中含有醛，在制备过程中，所述伯胺和所述醛发生反应生成希夫碱；

且所述高分子有机溶液、所述水或水溶液、所述PVA溶液不同时含有伯胺和醛。

在另一优选例中，所述伯胺和所述醛的摩尔比为1:1。

在另一优选例中，在步骤a)中，所述醛与所述伯胺反应生成希夫碱，或者在步骤b)中，所述伯胺与所述醛反应生成希夫碱。

在另一优选例中，所述乳化剂选自：司盘80，司盘60，司盘40，司盘20，聚氧乙烯(5)壬基苯基醚，肉豆蔻酸异丙酯，聚氧乙烯(4)十六醇，卵磷脂，聚氧丙烯-聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段高分子。

在另一优选例中，所述伯胺选自：氨基酸、脂肪胺、芳香胺、牛血清白蛋白、壳聚糖。

所述氨基酸选自：赖氨酸、缬氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸,精氨酸。

所述脂肪胺选自：油胺、硬脂胺、十六胺、十四胺、乙二胺、己二胺、组胺、多巴胺。

所述芳香胺选自：苯胺、临苯二胺、间苯二胺、对苯二胺、对氨基苯酚、二甲基苯胺、对甲基苯胺。

选用两种以上时，各化合物之间的比例没有严格的限制，可为任意比例。

在另一优选例中，所述醛选自：脂肪醛、芳香醛、多糖类分子通过高碘酸或高碘酸盐氧化得到的含醛基的衍生物。

所述脂肪醛选自：戊二醛、丙二醛、甲醛、乙醛、己二醛。

所述芳香醛选自：水杨醛、苯甲醛、对苯二醛、邻苯二醛、间苯二醛。

所述多糖类分子通过高碘酸或高碘酸盐氧化得到的含醛基的衍生物选自：醛化蔗糖、醛化葡聚糖、醛化纤维素、醛化可溶性淀粉。

选用两种以上时，各化合物之间的比例没有严格的限制，可为任意比例。