[发明专利]速释的含普拉格雷的稳定的口服药物组合物

说明书

本发明涉及速释的含普拉格雷的药物组合物，其制备方法和所述药物组合物与阿司匹林一起用于预防患有急性冠状动脉综合征的患者的动脉粥样化血栓形成事件的应用，所述患者已经经历过经皮冠状动脉治疗。

更特别地本发明涉及此类含作为活性成分的普拉格雷碱的药物组合物，其制备方法及其与阿司匹林的组合应用。

发明技术背景

普拉格雷是有效的噻吩并吡啶ADP受体抑制剂，其与P2Y12受体不可逆地结合。普拉格雷与之前已知的作用相似的化合物相比具有改善的治疗特性。与氯吡格雷相似。Effient(INN名称:普拉格雷)与阿司匹林组合用于预防患有急性冠状动脉综合征的患者的动脉粥样化血栓形成事件，所述患者已经经历过经皮冠状动脉治疗，诸如经皮冠状动脉介入治疗。表现严重类型的胸痛和心脏病发作的不稳定型心绞痛属于急性冠状动脉综合征的疾病类别。经皮冠状动脉外科手术是一种使阻塞的、狭窄的冠状动脉贯通的手术类型，与氯吡格雷相比，普拉格雷抑制二磷酸腺苷(adenozin diphosphate)诱导的聚集更快且更有效。由于氯吡格雷在美国人口的2-14%中不能达到期望结果(根据FDA在2010年3月发布的警告)，普拉格雷的重要性在提升。

化学式为(5-/2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基/-4,5,6,7-四氢噻吩并/3.2-c/-吡啶-2-基-乙酸酯)的普拉格雷及其制备在US 5 288 726中首次描述。所述药物组合物由Daiichi Sankyo Co.研发，并由Eli Lilly生产和销售。在欧洲，含普拉格雷的药物组合物在2009年获批。获批的组合物的活性成分是普拉格雷盐酸盐。普拉格雷对于水分、温度升高和空气氧含量敏感。

若干项专利公开文本涉及普拉格雷盐的制备，一方面是因为碱的溶解度非常低，另一方面是因为盐更易稳定。

在EP1298132B1中首次描述了普拉格雷的盐酸盐。根据所述专利说明书，所述盐酸盐在口服施用后吸收极佳。体内药理实验显示所述盐酸盐的生物利用度比普拉格雷碱好得多。当以相同剂量施用时，普拉格雷盐酸盐的血小板聚集抑制作用几乎比碱的高两倍。普拉格雷盐酸盐的多晶型形式在WO2011/117782和2010/070677中描述。

根据US2011/0124675，普拉格雷硫酸氢盐比盐酸盐更稳定，且在药理实验中显示更高的生物利用度。该公开内容包含描述药物组合物的实施例，然而，其中没有关于所述组合物的溶解、生物利用度和稳定性的数据。WO2011/027988的发明人记载述他们开发的两种硫酸氢盐多晶型物在蒸馏水中的溶解度比盐酸盐高一个数量级。在GB 2 469883中公开了普拉格雷硫酸氢盐硫酸氢盐的多晶型物III。EP 2112 155涉及普拉格雷硫酸氢盐的多晶型物I。所述专利申请包含显示若干药物组合物的实施例，然而无论是其稳定性还是药物动力学特征都没有公开。

EP1728794描述了马来酸盐的制备。根据体内药理实验，所述马来酸盐的生物利用度甚至高于盐酸盐。

WO2009/098142和WO2009/129983涉及普拉格雷的磺酸盐。根据WO2009/098142，所述磺酸盐自身以及药物组合物形式均比盐酸盐更稳定。所述国际公布中没有涉及所述实施例中的药物组合物的溶出度和生物利用度。

在EP 2415 774中公开了普拉格雷氢溴酸盐和醋酸盐溶剂化物的制备。根据该专利申请，氢溴酸盐更易溶于0.1N盐酸中，且比盐酸盐更稳定。在WO2011/004392中描述了普拉格雷氢溴酸盐的多晶型物，以及包含其的片剂的组合物。没有公开所述片剂的溶出和稳定性性质。

在WO2011/0577953中描述了普拉格雷氢溴酸盐和盐酸盐的多晶型物及用碘化氢、苯磺酸和环己烷氨基磺酸形成的盐的制备。还描述所述盐的4个月的稳定性数据。

普拉格雷碱和盐对湿度、温度升高和空气的含氧量敏感。碱或盐形式的普拉格雷的制剂对药师技术人员构成挑战。

根据EP 2 100 607通过用水溶性层对普拉格雷碱或其盐进行包衣来改善速释药物组合物的稳定性。尽管在说明书部分也提及了普拉格雷碱，但仅在工作实施例中，且仅公开了含普拉格雷盐酸盐的组合物。EP2100606与之前的引用不同之处在于包衣层为聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠或普鲁兰。在实施例中，所述活性成分总是盐酸盐。

EP 2 100 609中公开的组合物除普拉格雷之外还包含作为赋形剂的具有确定粒度分布的乳糖或甘露醇。然而所述专利申请没有教导稳定性性质和溶出特性。此外，在该现有技术中实施例只公开含普拉格雷盐酸盐的组合物的制备和试验。