[发明专利]含有左旋西替利或其药用盐和孟鲁司特或其药用盐的用于口服给药的稳定的药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及用于预防或治疗过敏性鼻炎或哮喘的用于口服给药的药物制剂(药物剂型)，该药物制剂包括：(a)包含左旋西替利嗪或其药用盐和有机酸的第一颗粒部分；和(b)包含孟鲁斯特或其药用盐的第二颗粒部分。

背景技术

“过敏性鼻炎”涉及在鼻粘膜的过敏原暴露后，由IgE-介导的炎症诱发的鼻的症状紊乱。过敏性鼻炎包括这样的症状如鼻漏、鼻塞、鼻痒、喷嚏、眼部瘙痒等。

“哮喘”涉及紊乱，其中呼吸道炎症引起支气管粘膜肿胀并且在支气管中发生肌肉痉挛，这会限制肺中气流的进入和排出。哮喘可以引起这样的症状如呼吸困难、剧烈咳嗽，并且在严重情况下，哮喘持续状态甚至可以导致死亡。

过敏性鼻炎和哮喘可以分别发展，然而，有研究表明接近58％的具有过敏性鼻炎的患者也患有哮喘并且85-95％的具有哮喘的患者也受过敏性鼻炎的困扰，该研究显示出所述两种患者群体间的并发症的高发生率。因此，存在开发联合组合物的需要，该联合组合物具有改善的稳定性和疗效以用于治疗所述两种情况。

同时，西替利嗪是(2-(4-((4-氯苯基)苯基甲基)-1-哌嗪基)乙氧基)乙酸，及其左旋和右旋对映异构体分别公开为“左旋西替利嗪”和“右旋西替利嗪”。

左旋西替利嗪可以通过从西替利嗪的外消旋混合物分离获得，或者通过不对称合成获得，如英国专利号2225321中公开的常规方法或美国专利号4800162和5057427中公开的酶生物催化水解。左旋西替利嗪具有抗组胺剂的特性并且因此可用作抗过敏和抗组胺剂的试剂以及抗惊厥药和支气管扩张药。同样，盐酸左旋西替利嗪已批准用于治疗过敏性鼻炎和并且在Xyzal(Yuhan Corporation)有售。

孟鲁司特是抑制半胱氨酸白三烯类I(CysLT1)受体的拮抗剂，其可用于预防和治疗白三烯介导的疾病。特别地，已经报道孟鲁司特在治疗过敏性鼻炎、特应性皮炎、慢性荨麻疹、窦炎、鼻息肉、慢性阻塞性肺病、结膜炎，包括鼻结膜炎、偏头痛、囊性纤维化、病毒性细支气管炎等中是有效的[参见，例如S.E.Dahlen，Eur.J.Pharmacol.，533(1-3)，40-56(2006)]。此外，包含孟鲁司特钠的顺尔宁(MSD)被批准用于治疗成人和儿童患者中的哮喘有两年以上，并且目前在市场上可获得。

存在报道涉及双层片剂形式的药物组合物，包含孟鲁司特钠，其在碱性条件下是稳定的，和盐酸左旋西替利嗪，其在酸性条件下是稳定的。[R.T.Rathod，J.Indian Med.Assoc.，107(8)，562-564(2009)]。在制备片剂形式的所述组合物中，难于将孟鲁司特和左旋西替利嗪彼此完全分开。即使在形成双层片剂的情况下，也不能机械地完全分开每种活性成分。而且，需要双层压片机以便制造这样的片剂。

此外，左旋西替利嗪在物化性质方面也是不稳定的，并且难于制备抗老化的稳定产品。存在左旋西替利嗪的3种主要降解产物，该降解产物包括式(I)的相关物质A、式(II)的相关物质B、和式(III)的相关物质F。相关物质A和B通过左旋西替利嗪的水解产生，和相关物质F通过左旋西替利嗪与赋形剂或硬胶囊的释放剂的副反应产生。实际上，左旋西替利嗪显示了在加速度贮存条件下相关物质A、B和F形成的增加的速率，并且因此在胶囊制剂的制造期间，并不易于提供稳定性。

式(I)

式(II)

式(III)

当暴露在光、热、或潮湿下时，已知孟鲁司特是不稳定的，并且产生如式(IV)的孟鲁司特亚砜和式(V)的孟鲁司特顺式异构体的这样的降解产物。根据参考文献[参见M.M.Al Omari等.，J.Pharm.and Biomed.Anal.，45，465-471(2007)]，当市售的顺尔宁可嚼片剂暴露在日光下，在3周后，孟鲁司特亚砜的量提高2.4％；并且当0.1M盐酸溶液中的孟鲁司暴露在钠灯下6h时，孟鲁司特顺式异构体的量增加14.6％。如报道所示，并不易于制备抗老化的稳定的孟鲁司特产品。

式(IV)

式(V)

在硬胶囊的制造期间，使用胶囊材料和赋形剂以维持胶囊形状并且使得所述胶囊表面光滑。胶囊材料的实例包括明胶、普鲁兰多糖(支链淀粉，普鲁兰，pullulan)、羟丙基甲基纤维素(羟丙甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素)、聚乙烯醇等；并且赋形剂的实例包括二乙酰化单甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、月桂基硫酸钠等。同样，诸如矿物油、卵磷脂等的释放剂用于从模具中容易地释放胶囊，所述模具形成胶囊的形状。