[发明专利]部分MHC构建体及使用方法

说明书

相关专利申请的交叉引用

本申请要求2012年1月6日提交的美国临时申请No.61/584,045的优先权，该临时申请以引用的方式全文纳入本文。

技术领域

本公开涉及部分主要组织相容性复合物多肽和使用方法，特别是在治疗或抑制炎性或自身免疫性疾病中的使用方法。

政府资助的声明

本发明在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的基金号NS47661、AI43960和DK0688861以及由退伍军人事务部授予的Merit Review和研究增强奖励计划基金(Research Enhancement Award Program grants)的美国政府资助下完成。美国政府在本发明中享有某些权利。

背景技术

哺乳动物中针对特异性抗原的免疫应答的起始是通过将所述抗原呈递至T细胞引起的。在主要组织相容性复合物(MHC)的背景下抗原被呈递至T细胞。MHC位于抗原呈递细胞(APC)表面上；MHC的三维结构包括适合所呈递的抗原进入的沟(groove)或裂隙(cleft)。当在存在必需的共刺激信号的情况下T细胞上的适当受体与APC上的MHC/抗原复合物相互作用时，所述T细胞被刺激，触发充分表征的免疫系统激活事件的级联的多个方面，包括诱导细胞毒性T细胞功能、诱导B细胞功能和刺激细胞因子产生。

多发性硬化的病理学特征在于针对中枢神经系统的异常免疫应答。具体地，认为对髓磷脂抗原具有反应性的T淋巴细胞在中枢神经系统内起始炎症应答。所产生的炎症应答包括募集T淋巴细胞，活化巨噬细胞、B淋巴细胞和浆细胞。由这些炎症细胞释放的可溶性介质导致脱髓鞘并且在较轻的程度上导致轴突变性。类似地，许多自身免疫性疾病中的炎症应答导致常常会不断加重的组织损伤。尽管最近有一些进展，但是仍需要对自身免疫性和炎性疾病有效的疗法。

发明内容

本文公开的是分离的主要组织相容性复合物(MHC)II类α1结构域多肽和使用方法。在一些实施方案中，所述分离的多肽包含MHC II类α1结构域多肽(或其一部分)或由其组成，并且不包含MHC II类α2、β1和β2结构域。在一些实例中，所述MHC II类α1结构域与抗原决定簇共价连接，例如通过肽接头、化学接头或直接的共价键。

所公开的MHC II类α1结构域多肽用于治疗或抑制受试者中的疾病，所述疾病包括炎性和/或自身免疫性疾病。在一些实施方案中，给予患有炎性和/或自身免疫性疾病或病症的受试者对治疗或抑制所述疾病有效的量的所述MHC II类α1结构域多肽(例如α1多肽或具有抗原肽的α1多肽)或其一部分。在一些实例中，所述MHC II类α1结构域多肽降低CD74的表达和/或活性。

还公开了确定或评估使用多肽治疗受试者的功效或优化所述治疗的方法，所述多肽包含MHC II类α1结构域或包含MHC II类α1结构域(或其部分)和β1结构域(例如β1α1多肽)。在一些实施方案中，所述方法包括确定来自所述受试者的样品中的CD74表达或活性，将所述CD74表达或活性与对照进行比较，以及基于CD74表达和/或活性水平确定所述治疗的功效或确定是否应该调整所述多肽的剂量。

从参照附图进行的以下详细描述中，本公开的上述和其他特征将变得更加清楚。

附图说明

在附图和整个说明书中，以下术语互换使用：pDR2/mMOG-35-55与RTL342M互换使用；pDR2/无肽与RTL302-5D互换使用；pDR2/MBP-85-99与RTL340互换使用；pDR2/hMOG35-55与RTL1000互换使用。

图1A的两幅图示出了用mMOG-35-55肽/弗氏完全佐剂(CFA)/Ptx免疫的DR*1501-Tg小鼠的平均临床EAE每日得分(左)或累积疾病指数(CDI；右)。当疾病发作时(临床EAE得分≥2)，使用指示的载体、pDR2/mMOG-35-55、pDR2/无肽或pDR2/MBP-85-99治疗小鼠。箭头指示对小鼠进行治疗的日期。对于pDR2/mMOG-35-55相对于载体、pDR2/MBP-85-99和pDR2/无肽，*p<0.003。