[发明专利]二氢吡咯并[1,2‑C]咪唑基醛固酮合成酶或芳香酶抑制剂的形式及盐

说明书

发明概要

本发明涉及4-(R)-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟-苄腈(在本申请中亦称为“化合物A”)的特定盐及盐形式，这些盐及盐形式在治疗疾病及病况的方法中的用途，这些盐及盐形式在制造用于治疗疾病及病况的药剂中的用途，包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的这些盐或盐形式以治疗侵袭该哺乳动物的疾病或病况的治疗方法，包含这些盐或盐形式的药物制剂。

发明背景

化合物6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基-3-氟-苄腈、其具有式(I)的4-(R)-对映异构体

及其制造描述于WO 2007/024945A1，除此之外其中亦公开许多其他化合物。已知其作为醛固酮合成酶及芳香酶的抑制剂起作用。

例如，在对原发性高醛固酮症患者的临床概念证据(proof-of-concept)研究中，可显示4-(R)-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基)-3-氟-苄腈的游离碱抑制醛固酮合成酶的功效(例如参见Amar L.等人，Hypertension56(5),831-838，2010年11月(Epub2010年9月))。

在所述专利申请中未公开所述化合物的特定盐。

呈游离碱形式的化合物A具有约111.5℃的极低熔点，此对化合物在制造、储存及加工成药物制剂期间的物理稳定性构成一定风险。因此，需要发现允许稳定加工的特定加工条件或该化合物的特定形式。

发明概述

令人惊讶地，难以获得化合物A的盐。用化合物A评估了约20种各种不同的盐形成剂，但仅有3种盐形成：磷酸盐、硝酸盐及盐酸盐。其他盐形成剂根本不产生固体材料或不产生任何可用量或质量的固体材料。

磷酸盐显示最优性质。它可以被更好地分离及制造，且因此优于游离碱化合物，其亦具有诸如高于游离碱及其他盐的熔点、较低吸湿性及经改良的水溶解度等额外性质。硝酸盐亦显示相当优点。

发明详述

在第一个方面，本发明涉及化合物A的磷酸盐，尤其呈结晶形式，特别是如下所述的晶形A形式。

本申请中所使用的术语“磷酸盐”是指化合物A与磷酸的酸加成盐。更尤其，其是指质子化一次的化合物A的磷酸二氢盐，即其中化合物A经一次质子化且因此各分子携载单个正电荷，同时平衡离子是H2PO4^-)。

本发明的第二方面涉及尤其呈结晶形式的化合物A的硝酸盐。

在进一步的方面，本发明涉及本文所述的盐或盐形式在制造用以治疗疾病及病况的药剂中的用途、用于治疗疾病或病况的所述盐或盐形式(尤其呈药物组合物形式)、包括向有需要的哺乳动物给予治疗有效量的这些盐或盐形式以治疗侵袭该哺乳动物的疾病或病况的治疗方法、包含这些盐或盐形式的药物制剂。

因此，在又一方面中，本发明涉及包含(尤其预防或治疗有效量的)化合物A的磷酸盐及一或多种药学可接受赋形剂的药物组合物，特别用于治疗本文所述病况或疾病，尤其是醛固酮合成酶或芳香酶介导的病况或疾病。本发明这一方面的药物组合物可经配制以供(例如)口服给予。

根据再一方面，本发明分别提供制造化合物A的尤其呈结晶形式的硝 酸盐或磷酸盐的方法，该方法包括：

(a)提供化合物A于质子溶剂或极性非质子溶剂，尤其水-醇或醇溶液(醇尤其是指羟基-C1-7烷烃)中的溶液(其中该溶液可具有(例如)0℃至溶液沸点范围内，例如高达90℃，例如10℃至50℃范围内的温度)；

(b)添加硝酸或磷酸；和

(c)分离所形成的化合物A的硝酸盐或磷酸盐的结晶形式；

其中，若期望，则可藉由向离析物盐的溶液中添加贡献另一种阴离子的相应酸将一种可获得的(然后离析物)盐转化成另一种盐。

提供此制程的变体且作为本发明的实施例包含在内，例如在制程中添加化合物A的各别硝酸盐或磷酸盐的晶种，至少部分移除(例如藉由蒸发)溶剂，降低温度以改良结晶或在制程中添加反溶剂以改良沉淀，或这些制程措施的任何组合。

此制程亦可是制造各别盐中的步骤(例如最后的纯化步骤)，例如在阐述于WO 2007/024945A1中的制造游离碱的制程结束时，且相应的一般制造方法以引用方式并入本文中且特定而言应用于化合物A的制备。

可按照实施例所述的方法获得磷酸盐的形式B、C、D、E、F、G及H，其中温度是室温(23℃)±10℃且溶剂可用相应溶剂替代。