[发明专利]四氢叶酸酯/盐与EGFR抑制剂的组合

说明书

发明领域

本发明涉及EGFR抑制剂和还原叶酸酯/盐(reduced folate)用于癌症治疗的用途。

发明背景

癌症是世界上最大的健康问题之一。它是全世界主要死因之一，连同心血管疾病、糖尿病、慢性呼吸系统疾病造成全球所有死亡的60％以上。在2008年全世界发生近1270万新发癌症病例和760万癌症死亡。

结肠直肠癌(CRC)是全世界男性第三最常见的癌症和女性第二最常见的癌症。几乎60％的病例发生在发达地区。全世界的发病率不同，但整体男性大幅高于女性。每年超过60万人死于这种疾病，占所有癌症相关死亡的8％。仅在美国，每年超过15万新病例被确诊。结肠癌被定义为在结肠(大肠中最长的部分)组织中形成的癌。大多数结肠癌是腺癌(始于制造和释放粘液及其它液体的细胞的癌症)。

当局限于肠道时，结肠癌是高度可治疗，且通常可治愈的疾病。手术是治疗的主要形式，并导致约50％的患者治愈。手术后的复发是主要问题，且通常是死亡的最终原因。近一半的结肠直肠癌病例是转移性或发展成转移性的疾病。在这些情况下，化疗是唯一的治疗选择，且患者的预后通常是相当差的。同样，对于其它形式的癌症的治疗方案也不会导致所有患者的完全恢复，且许多癌症复发和/或发展成转移性形式的。

因此，非常需要新的和改进的基于药物的疗法以对抗不仅是结肠直肠癌，而且对一些其它癌症适应症诸如，例如，乳腺癌、胃癌、胃肠癌、胆囊癌、胆管癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胰腺癌、头颈癌、食道癌、间皮癌、肺癌包括非小细胞肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、黑色素瘤、脑肿瘤、腺癌、食道癌、和骨肉瘤。

表皮生长因子受体(EGFR)是酪氨酸激酶，当被刺激时，激活多个信号传导途径，包括MAPK、Akt和JNK途径。参与这些途径的蛋白质的激活，最终导致DNA合成和细胞增殖，且EGFR途径已显示在多种癌症包括CRC中被激活。因此，EGFR是用于抗癌疗法的有吸引力的目标。因此一些EGFR抑制剂，已被开发用于癌症治疗。这些包括单克隆抗体，例如西妥昔单抗和帕尼单抗及最近开发的扎妥木单抗(zalutumumab)、尼妥珠单抗、和马妥珠单抗，以及小分子药物，如吉非替尼、埃罗替尼、和拉帕替尼。通常，单克隆抗体结合于EGFR的胞外配体结合位点，而小分子结合并抑制EGFR的胞内酪氨酸激酶部分。

西妥昔单抗()和帕尼单抗()是单克隆抗体及EGFR抑制剂。它们通过结合至EGFR的胞外结构域发挥其抑制，因此阻止天然配体的结合和受体的激活。西妥昔单抗是lgG1同种型的嵌合小鼠/人单克隆抗体，而帕尼单抗是IgG2同种型的完全人抗体。

西妥昔单抗目前在其中肿瘤表达EGFR和野生型KRAS(Kirsten ras肉瘤病毒癌基因)的病例中用于转移性结肠直肠癌(mCRC)的第二和第三线治疗。KRAS是EGFR下游的鸟苷三磷酸-(GTP-)结合蛋白质，且是有丝分裂原激活蛋白质激酶(MAPK)途径的重要组分，其是EGFR信号级联的组分。KRAS突变导致该信号传导途径的不依赖于EGFR的组成型激活，并与缺乏来自EGFR抑制剂如西妥昔单抗和帕尼单抗的反应和益处相关。大约40％的结肠直肠癌特征在于在KRAS基因中的突变。约90％的这些突变发生在KRAS基因的外显子2的密码子12和13中，余下的突变发生在密码子61和146(大约各5％)。

西妥昔单抗已显示对克服伊立替康化疗的获得性抗性有用，并因此与伊立替康组合用于对伊立替康是难治性(抗性)的患有mCRC的患者。它也在基于伊立替康和奥沙利铂的方案已经失败后的患有mCRC的患者中，或不能耐受基于伊立替康的方案的患者中用作单剂。

此外，西妥昔单抗用于治疗患有不同阶段的头颈部鳞状细胞癌的患者，无论与放疗组合，或连同基于铂的治疗或在基于铂的治疗之后。

帕尼单抗用于在有非突变的KRAS的患者中治疗难治性、表达EGFR的转移性结肠直肠癌，即，其它现有治疗已经失败。