[发明专利]作为AKT激酶抑制剂的取代的咪唑并吡嗪

说明书

发明领域

本发明涉及取代的咪唑并吡嗪化合物、其制备方法以及其用途。

背景技术

在美国，癌症是第二普遍的死因，每年致使450,000人死亡。尽管在确认癌症的一些可能的环境和遗传病因方面已有实质性进展，仍然需要针对癌症及相关疾病的其它治疗方式。具体地，需要治疗与生长/增殖失调相关的疾病的治疗方法。

癌症是起因于具有获得性功能能力(如存活性/抗细胞凋亡的增强和无限的增殖潜力)的细胞的选择过程的复杂疾病。因此，优选开发用于针对既有肿瘤的显著特征的癌症疗法的药物。

已证明介导哺乳动物细胞的重要存活信号的一条通路包括受体酪氨酸激酶，如血小板衍生的生长因子受体(PDGF-R)、人类表皮生长因子2/3受体(HER2/3)或胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)。分别被配体激活后，这些受体激活磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt通路。磷脂酰肌醇3-激酶(Pi3K)/Akt蛋白激酶通路对控制细胞生长、增殖和存活至关重要，其促使肿瘤发展。因此，在丝氨酸-苏氨酸特异性信号转导激酶类内，具有同工酶Akt1(PKBα)、Akt2(PKBβ)和Akt3(PKBγ)的Akt(蛋白激酶B；PKB)对于治疗干预受到高度关注。Akt主要以Pi3-激酶依赖性的方式被激活，并且该激活通过肿瘤抑制基因PTEN(磷酸酶和张力蛋白同系物)(其基本上作为Pi3K的功能性拮抗剂起作用)调节。

Pi3K/Akt通路调节基本的细胞功能(例如转录、翻译、生长和存活)，并且涉及包括糖尿病和癌症在内的人类疾病。在广泛的肿瘤实体(如乳腺癌和前列腺癌)中，此通路常被过度激活。上调可能是由于过度表达或组成性激活受体酪氨酸激酶(如EGFR、HER2/3)，受体酪氨酸激酶是上游的并且涉及它们的直接激活或者一些组件的功能获得变体或功能缺失变体，如PTEN缺失。与可能除了p53和视网膜母细胞瘤通路之外的人类癌症中的任何其它通路相比，该通路更频繁地成为基因组改变(包括突变、扩增和重排)的靶标。Pi3K/Akt通路的改变触发促进肿瘤发展、存活、血管发生和转移的生物事件的级联。

激活Akt激酶促使营养素摄取量增加，使细胞转向葡萄糖依赖性代谢(其使脂质前体和氨基酸再导向维持细胞生长和增殖的合成代谢过程)。具有过度激活的Akt的这些代谢表型导致表现出向有氧糖酵解的代谢转变(Warburg效应)的恶性肿瘤。论及此方面，尽管生长条件不利(例如葡萄糖耗竭或缺氧)，Pi3K/Akt通路仍然被认为对存活至关重要。

激活的PI3K/Akt通路的另一方面是保护细胞免于程序性细胞死亡(凋亡)，因此被认为转导存活信号。由于在肿瘤细胞中作为抗凋亡信号转导的调节者起作用，所以Pi3K/Akt通路，特别是Akt本身是癌症疗法的靶标。激活的Akt磷酸化并调节数种靶标，如BAD、GSK3或FKHRL1(它们影响不同的信号转导通路，如细胞存活、蛋白合成或细胞移动)。该Pi3K/Akt通路还在肿瘤细胞对常规抗癌疗法的抗性中起重要作用。因此，阻断Pi3K/Akt通路可同时抑制肿瘤细胞的增殖(例如通过抑制代谢效应)并使其对促凋亡剂敏感。

Akt抑制选择性地使肿瘤细胞对凋亡刺激物(如Trail、喜树碱和多柔比星)敏感。取决于肿瘤的遗传背景/分子机制(molecular apperations)，Akt抑制剂还可在单一疗法中诱导凋亡性细胞死亡。

从WO 2008/070016已知三环的Akt抑制剂，声称它们是非特异性Akt激酶抑制剂。未公开任何具体化合物的数据。在例如WO2009/021990、WO2010088177、WO2010104705、WO2010114780、WO2011033265、WO2011055115中公开了不同的Akt抑制剂。从WO 2007/096764已知作为大麻素受体调节剂的通常包含咪唑并[1,2-a]吡嗪的二环杂芳基衍生物。在它们的出版物中，Y.Li等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,834-836及其中所引文献)详述了发现最佳Akt抑制剂的困难。由于Akt抑制剂在多种疾病情况(如癌症)中的潜在应用，因此仍然特别期望提供新的Akt抑制剂。

发明内容

以上问题的解决方案是提供改善的Akt抑制剂，从而当前的化合物具有改善的药物代谢动力学性质。现已发现下文详述的新的取代的咪唑并吡嗪化合物是具有改善的药物代谢动力学性质的Akt抑制剂。

根据第一方面，本发明涉及式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，