[发明专利]氮杂环化合物

说明书

发明领域

本发明涉及一系列新颖的经取代的氮杂环化合物，这些化合物可用于治疗哺乳动物的过度增生性疾病如癌症，以及炎性或变性疾病。本发明还包括此类化合物在治疗哺乳动物，尤其人类的过度增生性、炎性或变性疾病中的用途，以及包含此类化合物的药物组合物。

相关技术概述

Wnt蛋白包含一大类的在物种之间高度保守的富含半胱氨酸的分泌配体。目前，三种不同途径据信通过Wnt信号激活：规范的Wnt/β-联蛋白级联、不规范的平面细胞(planar cell)极性途径和Wnt/Ca2+途径。这三种途径中，对规范途径的了解最充分，并具有最高的癌症相关的发病率。因此，该项目的重点在于规范Wnt/β-联蛋白信号。

在规范途径中，β-联蛋白是Wnt信号的关键中介体。在不存在Wnt配体的情况下，蛋白质复合体，其含有Axin、腺瘤性结肠息肉(APC)、糖原合酶激酶3β(GSK3β)和酪蛋白激酶1(CK1)在磷酸化β-联蛋白中起作用，并由此使其能够经泛素化而遭到破坏以及被蛋白酶体降解。在Wnt结合到由七跨膜区的Frizzled(Fz)族成员、蛇形受体和低密度脂蛋白受体相关蛋白质5/6(LRP5/6)组成的受体复合体后，Disheveled(Dsh)和Axin被添补到质膜。随后，Axin-APC-GSK3β复合体被抑制，未磷酸化的β-联蛋白在细胞质中积聚并随后易位到细胞核中，在那里其与DNA-结合T细胞因子/淋巴增强因子(TCF/LEF)族的成员结合调节靶基因表达。已有描述规范Wnt/β-联蛋白信号的许多不同的靶基因(例如c-Myc、Cyclin D1、VEGF、survivin)，其涉及细胞生长、迁移和存活(Logan&Nusse,Annu Rev Cell DevBiol.2004；20:781-810)。

该Wnt/β-联蛋白信号级联经常在不同肿瘤类型中被过度激活，并且该途径的几种蛋白充当致癌基因或肿瘤抑制基因(Giles等人,Biochim Biophys Acta.2003Jun5；1653(1):1-24，van Es等人,Curr Opin Genet Dev.2003Feb；13(1):28-33)。

最明显地，肿瘤抑制子APC在所有结肠癌的接近60％中突变。此外，许多结肠癌表达不能被磷酸化并因此稳定化的突变β-联蛋白。此外，已经在肝细胞癌、肺癌和结肠癌中检测到肿瘤抑制基因轴蛋白的功能丧失型突变。

由此，干扰Wnt/β-联蛋白信号是一种可以设想的治疗癌症的策略(在Dihlmann&von Knebel Doeberitz,Int.J.Cancer:113,515–524(2005)，Luu等人,Curr Cancer Drug Targets.2004Dec；4(8):653-71中进行了回顾)。

WO2010/041054公开了一系列作用于Wnt途径的化学化合物。

但是，作为针对这一途径的治疗尚未商业化，仍然存在显著未满足的医疗需要，因此必须识别和开发更有前景的Wnt通路抑制剂。

发明描述

本发明的目的是提供可用于治疗哺乳动物的炎性或过度增生性疾病如癌症的新颖的Wnt途径抑制剂，所述化合物在其活性与其溶解性、代谢清除和生物利用度特性方面具有优异的药理特性。

因此，本发明提供新颖的经取代的氮杂环化合物或其立体异构体或互变异构体，或药学上可接受的盐，其为Wnt途径抑制剂，并可用作药物，尤其在上文和下文中提及的疾病的治疗中。

该化合物由式(I)限定：

其中：

R¹是H、LA、Hal、OH、CN、NO₂、NH₂、O(LA)、NH(LA)、N(LA)₂，

R^2'、R^2”独立地为H、Hal、OH、CN、LA、O(LA)，