[发明专利]N-羟基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯基亚甲胺衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一种制备N-羟基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯基亚甲胺(phenylmethanimine)衍生物的方法。N-羟基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯基亚甲胺衍生物是活性成分制造中重要的中间体化合物或已经是有效的杀真菌化合物(参见例如WO 2010/000841或EP1426371)。已经知道N-羟基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯基亚甲胺可通过在(1-甲基-1H-四唑-5-基)(苯基)甲酮上缩合羟胺衍生物来制备(参见EP2407461,EP1426371和WO2010/103783)。但是，原料即(1-甲基-1H-四唑-5-基)(苯基)甲酮衍生物必须经历多步骤过程或使用甲基异氰化物来合成(参见WO2011/110651)，甲基异氰化物是有毒且具有恶臭的试剂，在工业规模上会导致卫生管理方面的问题。

苄基杂环衍生物的亚硝化是仅在两篇参考文献中有描述的方法(参见毒物学的化学研究(Chemical Research in Toxicology),21(2),295-307；2008和杂环通讯(Heterocyclic Communications),8(6),613-616；2002)。该方法通过使用亚硝酸钠来进行，亚硝酸钠是酸性介质，自发转化为硝鎓，随后在苄基杂环衍生物上反应。糟糕的是，在应用于5-苄基-1-甲基-1H-四唑衍生物时，该反应无法进行，可以由相应的N-甲基-2-苯基乙酰胺衍生物以高产率很容易地获得，参见Tetrahedron Letters(2010),51(10),1404-1406。虽然在低温下使用强碱(例如在-78℃使用二异丙基氨基化锂)预期会产生相应的5-苄基-1-甲基-1H-四唑衍生物的阴离子，随后与亚硝酸酯反应进行亚硝化，但是这种条件对于工业合成而言是不合适的。因此，仍然存在这样的问题，希望找到一种温和的工业上可行的由容易获得的5-苄基-1-甲基-1H-四唑衍生物合成N-羟基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯基亚甲胺的方法。上述5-苄基-1-甲基-1H-四唑衍生物的苄质子的预期pKA应该在23-25之间，从而排除使用较温和的、工业取向性较强的碱。

令人惊奇的是，目前已经发现了克服上述缺点的提供N-羟基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯基亚甲胺衍生物的方法。

因此，本发明涉及一种制备通式(I)的N-羟基-1-(1-烷基-1H-四唑-5-基)-1-苯基亚甲胺衍生物的方法，

式中：

R¹是任选地被卤素、氰基、硝基、C₁-C₈-烷基、C₁-C₈-烷氧基、甲基磺酰基、三氟甲基或芳基单取代的苯基，

R²是C₁-C₁₂-烷基或C₁-C₁₂-卤代烷基,

该方法的特征在于，

(1)在第一步中，通式(II)的5-苄基-1-甲基-1H-四唑与通式(III)的亚硝酸酯衍生物在pKa低于20的碱存在下反应，

式中，R¹和R²具有上述含义；

式中

R³是C₁-C₁₂-烷基。

在本发明的上下文中，通式(I)

表示通式(I)的化合物的几何形式可以为(E),(Z)或(E)和(Z)的混合物。

本发明的方法可通过以下方案进行说明：

当实施本发明方法时，用作原料的5-苄基-1-甲基-1H-四唑通常由通式(II)定义。

R¹优选为任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C₁-C₆-烷基、甲基磺酰基、三氟甲基或苯基或萘基单取代的苯基。

R¹特别优选为任选地被氟、氯、C₁-C₄-烷基或C₁-C₃-烷氧基单取代的苯基。

R¹特别优选为任选地被氟、氯、甲基、叔丁基、甲氧基或乙氧基单取代的苯基。

R¹特别优选为未取代的苯基。