[发明专利]用于制备HIV附着抑制剂哌嗪前药化合物的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本非临时申请要求2012年2月8日提交的美国临时申请系列号61/596,362的权益。

发明领域

本发明涉及制备可用作抗病毒剂的HIV附着抑制剂化合物的方法，具体而言，涉及制备鉴定为1-苯甲酰基-4-[2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-[(膦酰基氧基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-1,2-二氧代乙基]-哌嗪的哌嗪前药化合物的方法。本发明还涉及通过本文所述的方法获得的化合物，包括中间体。

发明背景

HIV-1(人类免疫缺陷病毒1)感染仍然是一个主要医学问题，2011年底全世界仍有数千万人感染。HIV和AIDS(获得性免疫缺陷综合征)的病例数目快速上升。例如，2005年，报道了约500万例新感染，且310万人死于AIDS。目前可用于治疗HIV的药物包括核苷逆转录酶(RT)抑制剂或已批准的单一丸剂组合：齐多夫定(zidovudine)(或AZT或Retrovir^?)、去羟肌苷(didanosine)(或Videx^?)、司他夫定(stavudine)(或Zerit^?)、拉米夫定(lamivudine)(或3TC或Epivir^?)、扎西他滨(zalcitabine)(或DDC或Hivid^?)、阿巴卡韦丁二酸盐(abacavir succinate)(或Ziagen^?)、泰诺福韦酯反丁烯二酸盐(Tenofovir disoproxil fumarate salt)(或Viread^?)、恩曲他滨(emtricitabine)(或FTC或Emtriva^?)、Combivir^?(含有-3TC加AZT)、Trizivir^?(含有阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定)、Epzicom^?(含有阿巴卡韦和拉米夫定)、Truvada^?(含有Viread^?和Emtriva^?)；非核苷逆转录酶抑制剂：奈韦拉平(nevirapine)(或Viramune^?)、地拉韦啶(delavirdine)(或Rescriptor^?)和依发韦仑(efavirenz)(或Sustiva^?)、Atripla^?(Truvada^? + Sustiva^?)，和依曲韦林(etravirine)；和肽模拟蛋白酶抑制剂或已批准制剂：沙奎那韦(saquinavir)、茚地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)、奈非那韦(nelfinavir)、安普那韦(amprenavir)、洛匹那韦(lopinavir)、Kaletra^?(洛匹那韦和利托那韦)、地瑞那韦(darunavir)、阿扎那韦(atazanavir)(Reyataz^?)和替拉那韦(tipranavir)(Aptivus^?)和整合酶抑制剂，诸如雷特格韦(raltegravir)(Isentress^?)；和进入抑制剂，诸如恩夫韦地(enfuvirtide)(T-20)(Fuzeon^?)和马拉韦罗(maraviroc)(Selzentry^?)。

此外，HIV附着抑制剂为结合于HIV表面糖蛋白gp120且干扰表面蛋白gp120与宿主细胞受体CD4的相互作用的新型抗病毒化合物亚类。因此，其在HIV生命周期的第一阶段防止HIV附着于人类CD4 T细胞且阻断HIV复制。已经努力改进HIV附着抑制剂的性质，以获得具有作为抗病毒剂的最大效用和效力的化合物。

具体而言，一种HIV附着抑制剂化合物现在已经表现出针对HIV的相当威力。该化合物被鉴定为1-(4-苯甲酰基-哌嗪-1-基)-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]-乙烷-1,2-二酮，记载并描述于以其整体并入本文的U.S. 7,354,924：

。