[发明专利]作为醛固酮合酶抑制剂的咪唑基酮衍生物有效

专利信息
申请号: 201380007988.8 申请日: 2013-02-08
公开(公告)号: CN104093709B 公开(公告)日: 2017-09-22
发明(设计)人: 约翰尼斯·埃比;库尔特·阿姆雷因;佰努瓦·霍恩斯普格;贝恩德·库恩;汉斯·P·梅尔基;亚历山大·V·迈韦格;彼得·莫尔;谭雪菲 申请(专利权)人: 霍夫曼-拉罗奇有限公司
主分类号: C07D233/64 分类号: C07D233/64;C07D401/06;C07D409/06;A61K31/4164;A61K31/4178;A61K31/4709;A61P5/00;A61P9/00;A61P13/00
代理公司: 中科专利商标代理有限责任公司11021 代理人: 贺卫国,柳春琦
地址: 瑞士*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 作为 醛固酮合酶 抑制剂 咪唑 衍生物
【说明书】:

发明涉及可用于在哺乳动物中治疗或预防的有机化合物,并特别地涉及用于治疗或预防慢性肾病,充血性心力衰竭,高血压,原发性醛固酮过多症和库欣综合征的醛固酮合酶(CYP11B2或CYP11B1)抑制剂。

本发明提供式(I)的新化合物

其中

R1是烷基,卤代烷基,环烷基,卤代环烷基,环烷基烷基,卤代环烷基烷基,烷氧基烷基,卤代烷氧基烷基,羟烷基,取代的芳基或取代的杂芳基,其中取代的芳基和取代的杂芳基被R5,R6和R7取代;

R2是H,卤素,氰基,硝基,烷基,卤代烷基,环烷基,卤代环烷基,环烷基烷基,卤代环烷基烷基,烷氧基,卤代烷氧基,烷氧基烷基,卤代烷氧基烷基,环烷氧基,卤代环烷氧基或羟烷基;

R3是H,卤素,氰基,硝基,烷基,卤代烷基,环烷基,卤代环烷基,环烷基烷基,卤代环烷基烷基,烷氧基,卤代烷氧基,烷氧基烷基,卤代烷氧基烷基,环烷氧基,卤代环烷氧基或羟烷基;

R4是H,卤素,氰基,硝基,取代的氨基,烷基,环烷基,卤代环烷基,环烷基烷基,卤代环烷基烷基,炔基,烷氧基,卤代烷氧基,烷硫基,环烷硫基,卤代烷硫基,烷基磺酰基,环烷基磺酰基,卤代烷基磺酰基,烷氧基烷基,卤代烷氧基烷基,环烷氧基,卤代环烷氧基或羟烷基,其中取代的氨基被R8和R9取代;

或R3和R4一起形成-CH2-CH2-C(O)-N(CH3)-或-CH=CH-S-;

R5,R6和R7独立地选自H,卤素,氰基,烷基,卤代烷基,环烷基,卤代环烷基,环烷基烷基,卤代环烷基烷基,烷氧基,卤代烷氧基,烷氧基烷基,卤代烷氧基烷基,环烷氧基,卤代环烷氧基和羟烷基;

R8是烷基,环烷基,甲酰基,烷基羰基或烷氧基羰基;

R9是H,烷基或环烷基;

或药用盐;

条件是R2,R3和R4中的至少一个不同于H并且排除CAS213389-81-2;CAS 222978-28-1;CAS 443920-37-4;CAS371765-82-1;CAS 280143-24-0;CAS 192187-41-0;CAS1227383-33-6;CAS 1227383-32-5;CAS 1227383-30-3;CAS1227383-28-9;CAS 1118761-69-5;CAS 1050749-75-1;CAS1283718-66-0;CAS 491867-48-2和CAS 942836-16-0。

本文中发明人描述醛固酮合酶的抑制剂,其具有保护使不受由绝对或相对过量的醛固酮导致的器官/组织损害的潜能。高血压侵袭发达国家中约20%的成人人口。在60岁以上的人群中,该百分比升高至高于60%。高血压患者显示升高的其他生理学上并发症的风险,所述并发症包括卒中,心肌梗死,心房纤维性颤动,心力衰竭,外周血管病和肾损伤。肾素血管紧张素醛固酮系统是这样一种途径,其已关联于高血压,体积和盐分平衡,并且新近关联于在心力衰竭或肾病的晚期阶段直接贡献于末梢器官损害。ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂(ARB)被成功用于提高患者生命的持续时间和质量。这些药物没有产生最大的保护。在较大数量的患者中,ACE和ARB导致所谓的醛固酮突破,即这样一种现象,其中醛固酮水平在首先初始下降后,返回病理水平。已经显示不适宜地升高的醛固酮水平(涉及盐分摄入/水平)的有害结果可以通过用盐皮质激素受体拮抗物的醛固酮阻断而最小化。预期醛固酮合成的直接抑制提供甚至更好的保护,因为其还将减少醛固酮的非基因组影响。

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