[发明专利]抗-P-选择蛋白抗体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及针对P-选择蛋白的抗体分子的稳定药物液体制剂、用于制备所述制剂的方法和所述制剂的用途。

背景技术

针对P-选择蛋白的抗体具有治疗利益，特别是作为用于治疗和预防炎性的和血栓性的病症和心血管疾病的药物。针对P-选择蛋白的抗体(CD62P、GMP-140、PADGEM、LECAM3)被描述在例如WO 2005/100402中。这些抗体会在粘附测定中抑制白细胞-样HL60细胞对被固定化在微量滴定板上的经纯化的P-选择蛋白的粘附，具有0.08-0.5μg/ml的IC₅₀值。

在WO 2010/031720中公开了呈液体形式、低压冻干形式或从低压冻干形式重构的液体形式的抗-P-选择蛋白抗体的低浓度制剂(15mg/ml抗体)。

抗体分子(作为蛋白药物集合中的组成部分)非常易于物理和化学降解。化学降解包括涉及经由键形成或切割而修饰蛋白从而产生新化学实体的任何过程。已知多种化学反应会影响蛋白。这些反应可以涉及水解，包括肽键的切割以及脱酰胺化、异构化、氧化和分解。物理降解表示高级结构的变化，且包括变性、吸附至表面、聚集和沉淀。蛋白稳定性受蛋白本身的特征(例如氨基酸序列、糖基化模式)和外部影响(诸如温度、溶剂pH、赋形剂、界面或剪切速率)而影响。所以，重要的是，限定最佳制剂条件以在制备、贮存和施用过程中保护蛋白免于降解反应(Manning，M.C.，等人(1989)，“Stability of protein pharmaceuticals(蛋白药物的稳定性)”，Pharm Res 6(11)，903-918；Zheng，J.Y.，Janis，L.J.(2005)，“Influence of pH，buffer species，and storage temperature on physicochemical stability of a humanized monoclonal antibody LA298(pH、缓冲剂种类和贮存温度对人源化单克隆抗体LA298的物理化学稳定性的影响)”，Int.J.Pharmaceutics308，46-51)。当制剂要包括高浓度的抗体时，特别难以得到治疗性抗体的稳定液体制剂。

因此，本发明的一个目的是，提供含有尽可能少的必要赋形剂的、高度浓缩的、抗-P-选择蛋白抗体的稳定制剂，其能够实现期望的给药并允许将所述抗体方便地施用给患者。

本发明的制剂在2-8℃的预期贮存温度贮存18个月以后表现出良好稳定性，没有形成肉眼可见的颗粒，这允许在不使用线内过滤器的情况下静脉内施用，从而实现更大的施用便利。将摇动和多次冻融步骤施加于液体制剂以模拟在药物产品的制备或运输过程中可能发生的物理应激条件。本发明的制剂在施加摇动和冻融应激以后表现出良好稳定性。

发明内容

在一个方面，本发明涉及一种稳定液体药物制剂，其包含：

-40mg/ml至200mg/ml的针对P-选择蛋白的抗体；

-0.01％至0.1％的泊洛沙姆；

-5mM至100mM缓冲液；

-100mM至500mM至少一种稳定剂；

其pH在4.5-7.0的范围内。

在一个实施方案中，所述针对P-选择蛋白的抗体的浓度是在40mg/ml至100mg/ml的范围内，特别是50mg/ml。

在另一个实施方案中，本发明涉及这样的药物制剂，其中所述泊洛沙姆是泊洛沙姆188。

在另一个实施方案中，所述泊洛沙姆以在0.01％至0.05％范围内、特别是0.02％的浓度存在。

在一个实施方案中，本发明涉及这样的药物制剂，其中所述缓冲液是组氨酸缓冲液，特别是组氨酸乙酸盐缓冲液。

在另一个实施方案中，所述缓冲液具有在10-30mM范围内、特别是20mM的浓度。

在另一个实施方案中，所述制剂的pH是在5.0-6.0的范围内，特别是在5.5。

在一个实施方案中，本发明涉及这样的药物制剂，其中至少一种稳定剂选自糖、多元醇和氨基酸。更具体地，本发明的稳定液体制剂包含一种选自糖、多元醇和氨基酸的稳定剂。