[发明专利]新氮杂环丁烷衍生物

说明书

本发明涉及可用于哺乳动物中治疗和/或预防的有机化合物，并且特别涉及为半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶的优先抑制剂的化合物，特别是为半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶S或L的优先抑制剂的化合物。

本发明特别涉及式(I)化合物

其中

A¹和A²中的一个是-NR⁹-并且另一个是-CH₂-；

R¹是卤素；

R²是氢、卤素、烷基或卤代烷基；

R³是氢、卤素、烷基或卤代烷基；

R⁴和R⁵同时都是氢；

或者R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；

R⁶是氢、卤素、烷基、卤代烷基或环烷基；

R⁷是氢、卤素、烷基、卤代烷基或环烷基；

R⁸是氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、烷基吡啶基、烷基-1H-吡唑基、苯基、取代的苯基、杂环基或取代的杂环基，其中杂环基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、异唑基、二唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉基，其中取代的苯基是被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代的苯基：烷基、卤素、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代环烷基和腈，并且其中取代的杂环基是被独立地选自以下各项的一至三个取代基取代的杂环基：烷基、卤素、环烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代环烷基和腈；并且

R⁹是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、酰基或烷氧基羰基；

或其药用盐或酯。

本发明化合物是半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶(Cat)的优先抑制剂、特别是组织蛋白酶S或组织蛋白酶L的优先抑制剂，因此可用于治疗代谢性疾病如糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病，癌症，慢性肾病中的心血管事件的减少(reduction of cardiovascular events in chronic kidney disease)，肾小球肾炎，老年性黄斑变性(age related macular degeneration)，糖尿病性肾病和糖尿病性视网膜病。此外，免疫介导的疾病如类风湿性关节炎，克罗恩病，多发性硬化，斯耶格伦综合征，红斑狼疮，神经性疼痛，I型糖尿病，哮喘和过敏反应和与皮肤有关的免疫性疾病也是适合用组织蛋白酶S抑制剂治疗的疾病。

本发明的目的是式(I)化合物及其前述盐本身，以及它们作为治疗活性物质的用途，制备所述化合物的方法，中间体，药学组合物，包含所述化合物、其药用盐的药物，所述化合物和盐在预防和/或治疗疾病中的用途，特别是在治疗或预防糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病，癌症，慢性肾病中的心血管事件的减少和糖尿病性肾病中的用途，以及所述化合物和盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和预防糖尿病，动脉粥样硬化，腹主动脉瘤，外周动脉疾病，癌症，慢性肾病中的心血管事件的减少和糖尿病性肾病。

哺乳动物组织蛋白酶是参与生物学和病理事件关键步骤的半胱氨酸型蛋白酶。组织蛋白酶被认为是易于驾驭的药物靶点，因为其能够用小分子化合物抑制酶活性，因此其也是制药行业感兴趣的(Bromme，D.(2001)，′Papain-like cysteine proteases′，Curr Protoc Protein Sci，第21章，第212单元；Roberts，R.(2005)，′Lysosomal cysteine proteases：structure，function and inhibition of cathepsins′，Drug News Perspect，18(10)，605-14)。