[发明专利]口服用医药组合物

说明书

技术领域

本发明涉及含有α,α,α-三氟胸苷(FTD)和5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐(TPI)的口服用医药组合物。

背景技术

含有α,α,α-三氟胸苷(FTD)和5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐(TPI)的复方制剂是：在利用胸苷酸生成抑制作用和向DNA中摄入导致的DNA合成抑制作用来发挥抗肿瘤效果的FTD中，配合具有胸苷磷酸化酶抑制作用的TPI，由此抑制FTD在生物体内的分解并增强了抗肿瘤效果的抗肿瘤剂(专利文献1)。

现在，以摩尔比1：0.5配合FTD和TPI的抗肿瘤剂“TAS-102”作为能够口服给药的制剂正在开发中(非专利文献1和2)。迄今为止，关于能够口服给药的TAS-102制剂，已知有片剂、颗粒剂和胶囊剂等(专利文献1和2)。但是，关于该制剂的品质、特别是关于保存稳定性的研究尚不充分。

另一方面，在医疗现场，为了防止误食或提高服药依从性，进行着将各种药剂以每1次服用量进行包装的单包化，需求即便没有防湿包装也稳定的高品质制剂。另外，即使在实施了防湿包装的情况下，也需要为了抑制因开封后吸湿造成的品质降低而对制剂配方进行研究。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第96/30346号小册子

专利文献2：国际公开第2006/80327号小册子

非专利文献

非专利文献1：International Journal of Oncology 25:571-578,2004

非专利文献2：Invest New Drugs 26(5):445-54,Oct 2008.

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的发明人在上述FTD和TPI中配合各种制剂添加物，对于所得到的组合物在各种条件下的保存稳定性进行研究，结果发现根据配合的制剂添加物的种类，进行保存、特别是在高湿度条件下进行保存时，FTD和TPI的类似物质的量会增加。

因此，本发明的目的在于提供一种即使在高湿度条件下、有效成分也稳定且能够口服给药的含有FTD和TPI的口服用医药组合物。

用于解决课题的方法

因此，本发明的发明人在FTD和TPI中配合各种添加剂评价其保存稳定性，结果发现当保存使用了金属盐作为添加剂的组合物时，类似物质量增加，因此，如果实质上不含该金属盐，就能够得到稳定的口服用医药组合物，从而完成了本发明。

即，本发明提供一种含有FTD和TPI作为有效成分且实质上不含包括金属盐的添加剂的口服用医药组合物。

另外，本发明提供一种通过将上述口服用医药组合物包衣而成的口服用医药制剂。

发明效果

根据本发明，即使在高温和/或高湿度条件下也能够确保制剂的稳定性，所以能够向患者和医疗从业人员提供高品质的制剂。

具体实施方式

本发明的口服用医药组合物的有效成分是FTD和TPI。组合物中的FTD和TPI的含有摩尔比优选为1：0.5。另外，口服用医药组合物的每一给药单位的FTD含量优选为5～35mg，更优选为15～20mg。

本发明的口服用医药组合物中作为有效成分的FTD和TPI的含量根据剂形、给药方案等而有所变化，没有特别限定，适当选择即可，优选在任何情况下都将医药组合物中的有效成分量设为1～40质量％左右。

本发明的口服用医药组合物中，具有实质上不含使FTD和TPI的类似物质的生成增加的金属盐。作为这样的金属盐，可以列举例如碱金属盐、碱土金属盐等。

作为碱金属盐，可以列举苯甲酸钠、藻酸钠、抗坏血酸钠、天冬氨酸钠、碳酸氢钠、亚硫酸氢钠、碳酸钠、羧甲基淀粉钠、酪蛋白钠、羧甲基纤维素钠、氯化钠、柠檬酸钠、无水柠檬酸钠、叶绿素铜钠、脱氢乙酸钠、磷酸二氢钠、异抗坏血酸钠、氢氧化钠、十二烷基硫酸钠、DL-苹果酸钠、焦亚硫酸钠、油酸钠、多磷酸钠、水杨酸钠、富马酸一钠、亚硫酸钠、DL-酒石酸钠、L-酒石酸钠等钠盐；羧甲基纤维素钾、碳酸钾、酒石酸氢钾、碳酸钾、氯化钾、山梨酸钾等钾盐。作为碱土金属，可以列举乙酸钙、碳酸钙、氯化钙、羧甲基纤维素钙、柠檬酸钙、葡糖酸钙、乳酸钙、磷酸一氢钙、硅酸钙、硬脂酸钙、硫酸钙等钙盐；正硅酸铝镁、硅酸铝镁、碳酸镁、氯化镁、氢氧化镁、氢氧化铝镁、氧化镁、硅酸镁、硅酸铝镁、硬脂酸镁等镁盐。另外，可以列举滑石那样的含有碱金属盐和/或碱土金属盐的天然物。