[发明专利]用于立体选择性制备吡唑甲酰胺的方法

说明书

本发明涉及一种用于立体选择性(对映选择性)制备3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1S,4R)-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的方法。

该化合物3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺描述于例如WO2007/048556中。所述化合物显示了优异的杀真菌活性并且例如对植物中的真菌毒素污染的减少有效。如在WO2012/072575中所述的，真菌毒素(黄曲霉毒素、赭曲毒素、棒曲酶素、伏马菌素、玉米赤霉烯酮、单端孢霉烯族毒素类，特别是脱氧雪腐镰刀菌烯醇)是例如，由不同的镰孢霉属以及曲霉属，青霉属以及链格孢霉属物种产生的。

所述化合物能以两种对映异构体的形式发生，Ia

其化学指名是3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1R,4S)-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺，以及Ib

其化学指名是3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1S,4R)-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺。

具有化学式Ib的对映异构体显示了更显著的杀真菌活性。具有过量的杀真菌活性更高的对映异构体的杀真菌剂能以较低的浓度应用而与外消旋体具有相同的效率，这在经济上是有利的。因此非常希望有选择地制备所述化合物的Ib-对映异构体。

从WO2011/015416中已知通过以下来制备3-二氯甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的外消旋形式

a)还原具有化学式II的化合物

在一种还原剂的存在下进行该还原，以形成具有化学式III的化合物

b)在一种酸的存在下，使具有化学式III的化合物脱水，以形成具有化学式IV的化合物

c)将具有化学式IV的化合物与羟胺发生反应成为具有化学式V的化合物

并且

d)在一种溶剂以及酰化剂的存在下，将具有化学式V的化合物的肟氧进行酰化并且最后将获得的产物与具有化学式VI的化合物发生反应

e)将具有化学式V的化合物与过量的具有化学式VI的化合物发生反应。这个方法的产物是以外消旋体形式的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺。

3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的这两种对映异构体可以例如通过外消旋体的手性层析法进行分离。然而，所述方法昂贵并且不适用于所述化合物的大规模生产。

根据WO2011/015416制备以外消旋形式的、作为同分异构体的混合物的具有化学式III的化合物，这些同分异构体如在以下显示的化合物IIIa、IIIb、IIIc以及IIId：

出人意料地已经发现，如果该对映选择性步骤是具有化合物III的化合物的对映选择性合成，则可以通过这一方法生产过量于3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1R,4S)-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺(具有化学式Ia的对映异构体)的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1S,4R)-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺(具有化学式Ib的对映异构体)，这样使得具有化学式IIIe的对映异构体(1S,4R)-9-二氯亚甲基-8-羟基-八氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-酮

被过量获得。具有化学式III的化合物的对映选择性合成允许非常有成本效益地、高产率地制备杀真菌剂3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸((1S,4R)-9-二氯亚甲基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺。

具有化学式IIIe的化合物能以下列具有化学式IIIf-IIIm的同分异构体的形式发生：

本发明包括具有化学式IIIe的所有同分异构体的制备。