[发明专利]悬浮在凝固性储库形成可注射药物制剂中的随时间推移而释放的生物可降解或生物可蚀解微球粒或微粒

说明书

交叉引用

本申请要求2012年1月23日提交的美国临时专利申请序号61/589,681的权益，其全部公开内容是通过本具体引用并入本文中。

背景

不断需要药物至人类和动物的改善的持续递送方法。

概述

可注射液体储库形成(depot forming)材料可用于将固体持续药物递送装置植入人类或动物，而无需在体内制作切口。这对于敏感区域如眼睛可为适用的，在所述敏感区域中切口可能有危险。由于材料可呈液体形式，因此装置的大小可不受针直径的限制。例如，固体植入物只要具有允许它通过针的截面积就可以注射。因此，较小的针大小可用于可注射液体储库形成材料。它还可提供比固体植入物更灵活的给药方案，因为可容易地改变所施用的储库材料的量。

一些实施方案包括一种复合药物递送材料，其包含：多个分散在介质组合物中的微粒。微粒可包含：药物；以及包含生物可蚀解材料或生物可降解材料的涂层。介质组合物可包含分散在储库形成材料中的药物。介质组合物在施用之前可呈液体形式，并且可被配置成在注射到哺乳动物体内过程中或之后粘度显著增大，这样使得介质在注射后的形式为固体或凝胶。

还描述了治疗眼部疾病或损伤的方法，其包括将本文描述的复合药物递送材料注射到有需要的哺乳动物的眼睛中。

详细说明

总体上，本文描述的复合药物递送材料包含多个分散在介质组合物中的微粒。在一种给定的复合药物递送材料中，药物可存在于微粒与介质组合物中，或可仅存在于微粒中。介质组合物可包含储库形成材料和分散在所述储库形成材料中的药物。微粒可包含药物，并且可任选地包含其它材料如生物可降解聚合物或生物可蚀解聚合物，并且可包含生物可蚀解或生物可降解涂层。因此，复合药物递送材料可为一种体内、原位药物递送系统。微粒可包含药物单独或涂覆的药物颗粒或涂覆的药物-聚合物颗粒或微球粒，其中所述涂层包含生物可蚀解或生物可降解材料。

施用前，介质可为液体，如低粘度液体。低粘度可允许注射介质。当将介质注射到哺乳动物体内时，介质的粘度可显著增大，使得介质在体内的形式为固体或凝胶。粘度的显著增大包括将显著增大将液体注射通过针的难度的粘度的任何增大，如增大约至少约1000cP、至少约10,000cP、至少约100,000cP、至少约500,000cP或至少约1,000,000cP。固体包括具有一定形状的材料。凝胶包括在正常条件下具有一定形状，但在施加大于重力的外力时可流动的材料。

介质组合物包括包含储库形成材料的任何组合物。储库形成材料包括在施用之前可呈液体形式，且在注射到哺乳动物体内过程中或之后粘度可显著增大以便形成固体或凝胶的材料。储库形成材料的实例包括但不限于、乙酸异丁酸蔗糖酯复合物、处于有机溶液中的聚-丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、处于有机溶液中的聚丙交酯(PLA)等等。

一些储库形成材料可包含溶解在有机溶剂如水溶性有机溶剂中的PLGA或PLA。当注射介质组合物时，溶剂分散，从而留下PLGA或PLA储库浸没在生理性流体的水性环境中。由于PLGA或PLA不溶于水性介质，因此其在与生理流体接触时快速沉淀，形成固体。用于PLGA或PLA介质组合物的合适的有机溶剂的实例可包括但不限于N-甲基-2-吡咯烷酮、丙二醇、二甲基亚砜、四氢呋喃、甘油三乙酸酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸苄酯等等。在一些实施方案中，有机溶剂可包括N-甲基-2-吡咯烷酮、苯甲酸苄酯或其组合。PLGA/N-甲基-2-吡咯烷酮储库形成材料可以商品名从Atrix Lab获得。PLGA/苯甲酸苄酯储库形成材料可以商品名从Alza获得。

一些储库形成材料可包含溶解于与水可混溶的有机溶剂如乙醇、苄醇等等中的乙酸异丁酸蔗糖酯。所述溶液具有低粘度，从而改善小号针的易于施用性。在注射时，乙酸异丁酸蔗糖酯的粘度可增大，从而形成凝胶或固体。乙酸异丁酸蔗糖酯储库形成材料可以商品名从Durect获得。

一些储库形成材料可包含热敏性生物可降解三嵌段共聚物，所述三嵌段共聚物包含ABA或BAB嵌段构型的疏水性PLGA嵌段(A)和亲水性聚乙二醇(PEG)嵌段(B)。由MacroMed研发的为一种可溶于水的ABA三嵌段共聚物。的水溶液在15℃下为自由流动的液体，并且在注射时在体温下转变成凝胶。可通过改变三嵌段共聚物的亲水性/疏水性含量、聚合物浓度、分子量和/或多分散性来调整药物释放速率。