[发明专利]用于制备3-甲磺酰基丙腈的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备3-甲磺酰基丙腈的方法。本发明还涉及3-甲磺酰基丙腈的结晶形式。

背景技术

3-甲磺酰基丙腈(CAS登记号54863-37-5)用于治疗美国公开号2012-0157524中所述的炎症和疼痛，通过援引它的全文并入本文中。

需要用于制备特别是以超过1Kg的大规模制备3-甲磺酰基丙腈的有效方法。

发明内容

本发明涉及用于制备3-甲磺酰基丙腈的方法。在一种方法中，该方法包括步骤：(a)使3-溴丙腈和甲基亚磺酸钠在有机溶剂中反应以获得固体形式的粗品3-甲磺酰基丙腈，和(b)除去副产物溴化钠。

在一种可供选择的方法中，该方法包括步骤：(a)使3-溴丙腈和甲硫醇钠在第一水溶液中反应以形成甲硫基丙腈，(b)使(a)的反应混合物分离进入水相和有机相，并收集有机相，(c)将有机相中的甲硫基丙腈分离，(d)将经分离的甲硫基丙腈与乙酸酐混合，(e)使(d)的混合物与包含乙酸、乙酸酐和过氧化氢的第二水溶液在25-42℃下反应以形成3-甲硫基丙腈，和(f)从(e)的反应混合物分离3-甲磺酰基丙腈。

本发明还涉及3-甲磺酰基丙腈的结晶形式，具有在13.9±0.1、19.2±0.1、20.0±0.1、22.5±0.1、23.2±0.1、25.7±0.1、28.1±0.1、29.9±0.1和30.6±0.1度2θ的X-射线衍射峰，并且其中最强的峰是在13.9±0.1度2θ的峰。

附图说明

图1A-1C显示根据实施例1制备3-甲磺酰基丙腈的流程图。

图2A-2D显示分别在乙醇、三氯甲烷、甲苯和乙酸乙酯中重结晶的3-甲磺酰基丙腈的X-射线衍射光谱。

图3A-3B显示根据实施例4制备3-甲磺酰基丙腈的流程图。

具体实施方式

本发明涉及用于制备经纯化的3-甲磺酰基丙腈化合物的方法：

本发明的方法是一步反应或者两步反应。该方法适合用于大规模生产(超过1Kg，优选超过2Kg，超过4Kg，或者超过10Kg)。该方法提供≥75％，优选≥80％，或者≥85％的良好收率。该方法提供的3-甲磺酰基丙腈纯度≥80％，优选≥85％，或者≥90％，或者≥95％，或者≥98％。

一步反应

本发明涉及用于制备3-甲磺酰基丙腈的方法。该方法包括步骤：

(a)使3-溴丙腈(BPN)和甲基亚磺酸钠在有机溶剂中反应以获得固体形式的粗品3-甲磺酰基丙腈，和

(b)除去副产物溴化钠。

该方法任选地包括在步骤(b)之后的步骤(c)：

(c)纯化3-甲磺酰基丙腈。

在步骤(a)中，粗品3-甲磺酰基丙腈是通过包括用3-溴丙腈烷基化甲烷亚磺酸钠盐的一步合成路线进行制备。

在反应中使用有机溶剂以促进烷基化并使粗产物滤饼得以分离(3-甲基丙腈和溴化钠NaBr的混合物)。适合的有机溶剂的实例包括乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇，或者它们的混合物。优选的有机溶剂是乙醇，或者包含乙醇的醇类溶剂的混合物(例如，90/5/5的乙醇/甲醇/异丙醇)。

通常，使用相对于甲基亚磺酸钠摩尔过量的3-溴丙腈以使最终产物的分离免除与甲基亚磺酸钠原料相关的杂质。例如，相对于甲基亚磺酸盐，3-溴丙腈典型地10-30％摩尔过量(例如，20％摩尔过量)。

通常，反应在高于环境温度的温度下进行以加快反应速率。优选地，反应在≥40℃，或者≥50℃，或者≥60℃，或者≥70℃下进行。例如，当乙醇用作溶剂介质时，反应温度通常是74-83℃，优选75-81℃。

反应时间应当足以使反应进行完全。通常反应时间是至少8小时，例如，8-48小时，优选14-20小时，或者16-18小时。当反应完成时，反应混合物包含固体的混合物：产物3-甲磺酰基丙腈、NaBr和残余的BPN。

在该反应之后，从该反应混合物以固体形式获得粗品3-甲磺酰基丙腈。在一个实施方案中，将反应混合物冷却至≤15℃(优选≤10℃，或者1-9℃)以增大3-甲磺酰基丙腈从反应混合物沉淀。冷却时间优选超过1小时，或者2小时。然后将反应混合物过滤，粗品3-甲磺酰基丙腈是潮湿的滤饼形式，还包含NaBr和痕量残余的BPN。过量的BPN大部分通过过滤被除去并出现在滤液中。将该潮湿的滤饼任选地用相同的有机溶剂洗涤并在真空下干燥。