[发明专利]β-分泌酶抑制剂

说明书

相关申请

本申请要求2012年3月5日提交的美国临时申请系列号61/606786的权益，其全部教导通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及螺环酰基胍和其作为β分泌酶(BACE1)活性抑制剂的用途，含有其的药物组合物，以及使用其作为治疗剂治疗神经退行性紊乱、特征为认知减退的紊乱、认知损伤、痴呆和特征为产生β-淀粉样蛋白沉积或神经元纤维缠结的疾病的方法。

发明背景

β-淀粉样蛋白(本文也称作“Abeta”或“Aβ”)沉积和神经原纤维缠结是与阿尔茨海默氏病(AD)有关的两种主要的病理学表征，包括由于淀粉样蛋白前体蛋白(APP)、早老蛋白1和2的突变而与遗传有关的早发性家族型，以及迟发性的偶发AD。临床上，AD的特征为记忆力、认知、推理、判断和定向的丧失。随着疾病进展，运动、感觉和语言能力也受到影响，直到发生多种认知功能的全面损害。这些认知丧失是逐渐发生的，但通常导致严重的损伤并且在4-12年内最终死亡。

β-淀粉样蛋白沉积主要是Aβ肽的聚集体，Aβ肽则是来自APP的蛋白水解产物。更具体地，作为β-淀粉样蛋白生成途径的一部分，Aβ肽由APP在C端被一种或多种γ-分泌酶裂解以及在N端被β-分泌酶(BACE1，也称为天冬氨酰蛋白酶和膜天冬氨酸蛋白酶(memapsin)2)裂解而产生。

BACE活性与从APP产生Aβ肽直接相关，且研究日益表明抑制BACE能抑制Aβ肽的产生。淀粉样蛋白生成斑块和血管性淀粉样蛋白血管病也是患有21三体综合症(唐氏综合症)、伴有荷兰型淀粉样蛋白变性的遗传性脑出血(HCHWA-D)和其他神经退行性紊乱患者的大脑的特征。神经原纤维缠结也发生在其他神经退行性紊乱(包括痴呆诱导性紊乱)中。

近来，已有报道Aβ涉及青光眼中视网膜神经节细胞(RGC)凋亡的进展中，证据是半胱天冬酶-3-介导的异常淀粉样蛋白前体蛋白加工、实验性青光眼中的RGC中Aβ表达增加以及青光眼患者中玻璃体Aβ水平降低(与视网膜Aβ沉积一致)。淀粉样蛋白沉积也与患有干型年龄相关性黄斑变性(AMD)的患者和AMD动物模型中的黄斑变性有关。

WO2010/021680，WO2011/106414和WO2010/105179公开了作为β分泌酶抑制剂的具有螺环骨架的螺环酰基胍。

发明简述

本发明提供作为BACE1抑制剂、并可用作治疗特征为患者中β-淀粉样蛋白沉积或β-淀粉样蛋白水平升高的疾病或紊乱的治疗剂的化合物。所公开的BACE1抑制剂不仅是高效的BACE1酶抑制剂(实验1)而且显示：

(1)在细胞Aβ实验(实验2)中高效的抑制活性，

(2)在细胞实验(实验3)中选择性对抗心脏hERG通道，和

(3)也在细胞磷脂沉积实验(实验4)中引起磷脂沉积的倾向低。

因此，本发明提供的化合物，兼具BACE1抑制剂的高效力，对抗心脏hERG通道的高选择性和低的磷脂沉积活性。

本发明的一个实施方案是由选自以下结构式表示的化合物：

或任何前述化合物药学上可接受的盐。前述化合物在本文称为“本发明的化合物”。

本发明的另一个实施方案是用作药物的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一个实施方案是药物组合物，其包含与药学可接受的助剂、稀释剂或载体混合的本发明的化合物或其药学可接受的盐。

本发明的另一个实施方案是用于治疗受试者中BACE1介导的紊乱或疾病的本发明的化合物或其药学可接受的盐。

本发明的另一个实施方案是本发明化合物或其药学可接受的盐用于制备治疗受试者中BACE1介导的紊乱的药物的用途。

本发明的另一个实施方案是用于治疗受试者中BACE1介导的紊乱或疾病的包含本发明化合物的药物组合物。

本发明的另一个实施方案是治疗患有BACE1介导的紊乱或疾病的受试者的方法，包括给所述受试者施用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明的另一个实施方案还是在制备本发明化合物中使用的中间体。这些中间体是由选自以下的结构式表示的化合物：

或任何前述化合物的盐

发明详述