[发明专利]持续释放型经口固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及包含阿立哌唑或其盐的持续释放型经口固体制剂。

背景技术

阿立哌唑是下式(I)表示的化合物，并且已知其是能有效治疗精神分裂症的非典型抗精神病药物(美国专利No.5,006,528)。

阿立哌唑在日本被用作为能有效减轻精神分裂症的症状以及双相情感障碍中的躁狂症状的医药品的有效成分。此类医药品已可从Otsuka Pharmaceutical,Co.,Ltd.获得。

已知阿立哌唑及其盐是能用于治疗与5-HT_1A受体亚型相关的中枢神经系统(CNS)的病症的有效成分，还已知阿立哌唑及其盐对例如日本专利No.4178032中公开的疾病有效。

对于罹患上文提及的中枢神经系统病症(CNS疾病)的患者来说，需要持续释放型经口制剂，以例如提高用药依从性和小儿患者的生存质量(QOL)。

迄今为止，已知有多种持续释放型制剂。但是，某些溶解度中等至难溶的药物面临难于制剂化的问题，这使得它们不能应用于可能适合于例如相对易溶的药物的持续释放型制剂。通常不可能容易地预测特定的持续释放型经口固体制剂是否将针对相对不溶性的药物提供期望的持续释放，还已发现，通常，为了获得在摄入时具有期望的药代动力学的持续释放型经口固体制剂，必须要进行相当多的实验。

阿立哌唑非常难溶，并且在被掺入进持续释放型经口固体制剂时经常显示较差的药代动力学。因此，对于执行临床实践的医生而言，迫切需要开发使用了阿立哌唑的安全且持久的经口制剂。

发明内容

技术问题

本发明的一个目的是提供包含阿立哌唑或其盐作为有效成分的持续释放型经口固体制剂，以及提供制造所述持续释放型经口固体制剂的方法。

解决问题的手段

本发明的持续释放型经口固体制剂以特定的重量比包含：阿立哌唑或其盐；胶凝剂；选自由单糖类、二糖类、多元醇类及它们的混合物组成的组中的至少一种惰性药用稀释剂；和制药学上可接受的阳离子性交联剂，所述交联剂能与所述胶凝剂交联，并能在所述经口固体制剂暴露于环境液体时增强凝胶强度。本申请的发明人发现，本发明这样的持续释放型经口固体制剂在暴露于环境液体时可提供阿立哌唑或其盐的持续释放，并且特别可用作为一周一次(QW)的经口制剂。

基于上述发现和进一步的研究完成了本发明，本发明包括例如如下所示的主题。

项1、一种持续释放型经口固体制剂，所述制剂包含阿立哌唑或其盐、和持续释放赋形剂，

所述持续释放赋形剂包含：

胶凝剂，所述胶凝剂包含黄原胶和刺槐豆胶(locust bean gum)；

选自由单糖类、二糖类、多元醇类及它们的混合物组成的组中的至少一种惰性药用稀释剂；和

制药学上可接受的阳离子性交联剂，所述交联剂能与所述胶凝剂交联，并能在所述持续释放型经口固体制剂暴露于环境液体时增强凝胶强度，

所述胶凝剂中所述黄原胶和所述刺槐豆胶的比例为按重量计大约1:1至1:3，

所述惰性药用稀释剂与所述胶凝剂的比例为按重量计为大约1:1至1:2。

项2、根据项1所述的持续释放型经口固体制剂，还包含羟丙甲纤维素，其中所述羟丙甲纤维素与所述阿立哌唑或其盐的比例为按重量计大约1:0.1至1:5，优选为1:0.4至1:2.8。

项3、根据项1或2所述的持续释放型经口固体制剂，其中所述阳离子性交联剂为选自由硫酸盐、氯化物、硼酸盐、碳酸盐、磷酸盐、溴化物、柠檬酸盐、乙酸盐和乳酸盐组成的组中的至少一种盐，其中所述盐是碱金属盐或碱土金属盐。

项4、根据项1～3中任一项所述的持续释放型经口固体制剂，其中所述阳离子性交联剂包含硫酸钙。

项5、一种持续释放型经口固体制剂，所述制剂包含阿立哌唑或其盐、和持续释放赋形剂，

所述持续释放赋形剂包含：

胶质，所述胶质包含黄原胶和刺槐豆胶的组合；

糖醇(优选甘露糖醇、木糖醇或赤藓糖醇，更优选甘露糖醇)；和

碱金属和/或碱土金属的无机盐或有机盐(优选为选自硫酸钙、氯化钠、硫酸钾、碳酸钠、氯化锂、磷酸三钾、硼酸钠、溴化钾、氟化钾、碳酸氢钠、氯化钙、氯化镁、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钙、硫酸镁和氟化钠中的至少一种，更优选为硫酸钙或氯化钠，进一步更优选为硫酸钙)，

所述黄原胶和所述刺槐豆胶的比例为按重量计大约1:1至1:3，以及