[发明专利]莱菔硫烷衍生的化合物、其制备方法及其医疗、食品和化妆品用途

说明书

技术领域

本发明主要涉及制药领域，其应用意图用于预防和/或治疗涉及氧化过程的疾病和任何类型的病症或不适，或即使不牵涉此过程，经由Nrf2转录因子进展的疾病和任何类型的病症或不适。本发明还适用于营养、顺势疗法(homeopathic)、植物疗法(phytotherapeutic)、膳食和/或化妆品应用的任何工业领域。

现有技术

流行病学和临床研究已经提供了确凿证据显示膳食中富含十字花科植物诸如西兰花(broccoli)、花椰菜(cauliflower)、红甘蓝(red cabbage)、球芽甘蓝(Brussels sprouts)或卷心菜的人群不太易于发生某些类型的癌症，诸如胃肠道癌症和呼吸到癌症。此类膳食提供的对化学致癌作用和化学治疗作用的预防已经被归因于高含量的下述植物化学化合物，所述植物化学化合物在结构上的特征在于它们含有异硫氰酸酯类型的官能团(Conaway,C.C.；Yang,Y.M.Curr.Drug Metab.2002,3,233)。

莱菔硫烷(Sulphoraphane)[(R_s)-1-异硫氰基-4-(甲基亚磺酰基)-丁烷]于1992年首次从西兰花的提取物中分离。此手性分子的特征在于其含有官能团异硫氰酸酯和亚砜，其是2相解毒酶的主要诱导物之一，并且其作为化学预防剂的高度活性获得广泛的文献证明。因此，科学界对可能改善其治疗和药理学性质的此类型化合物和其他类似化合物的兴趣在过去十年中大大增加。

莱菔硫烷有助于预防结肠癌，并且充当对抗由幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)的作用引起的胃癌发展的预防性膳食剂。近来的临床和临床前研究证实了在处于乳腺癌风险的女性中的此相同化学预防活性。

除了对预防的效应外，莱菔硫烷和某些类似物已经在人类细胞系中证实它们有效地治疗多种类型的已经建系的癌症，诸如尤其是结肠癌和胰腺癌。此抗癌活性的部分原因来自下列的事实：由于存在异硫氰酸酯基它们能够诱导细胞凋亡(Min Jung Kim；So Hee Kim；Soo-Jeong Lim.Anticancer Research.2010,30,3611-3619)。因此，(R)-莱菔硫烷在体外和体内均抑制人前列腺癌细胞的生长并且延缓此类型癌症在转基因小鼠模型中的发展。

最近证明莱菔硫烷提供针对紫外线辐射的保护作用，由此避免晒伤、由ROS(活性氧)引起的退化和皮肤癌的发生(Talalay P.；Fahey J.W.；Healy Z.R.；Wehage S.L.；Benedict A.L.；Min C.；Dinkova-Kostova A.T.PNAS.2007,104,17500-17505)。其还保护免于导致诸如哮喘、变应性鼻炎和慢性阻塞性肺病(COPD)的呼吸道炎症(Riedl M.A.；Saxon A.；Díaz-Sánchez D.Clinical Immunology.2009,130,244-251)。

应该指出的是此植物化学物质能够抑制肥大细胞脱颗粒，并且因此可以用作用于治疗特应性疾病，包括特应性鼻炎、结膜炎和皮炎的药品、天然食品和化妆品(日本专利申请号JP 2006301959)。

归因于这些莱菔硫烷-衍生的异硫氰酸酯的另一性质是针对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌和酵母的抗微生物活性。此外，已经证明这些衍生物对帕金森氏病发挥保护作用(在小鼠模型中)并且它们尤其是还具有利尿、抗贫血和通便性质。对莱菔硫烷的作用机制的分子基础的调查表明此产品通过刺激2相解毒酶间接地充当抗氧化剂。具体地，它激活Nrf2细胞保护转录因子。

Nrf2是调节许多解毒酶和抗氧化剂酶的表达的转录因子。KEAP1蛋白是抑制Nrf2转位至细胞核的能力的胞质阻遏物，在细胞核中，Nrf2刺激2相解毒酶的基因表达。Nrf2与KEAP1蛋白经由后者的富甘氨酸结构域和Nrf2的NEH2结构域中的亲水区相互作用。KEAP1含有许多半胱氨酸残基，因此2相酶诱导物和/或助氧化剂可以氧化或共价修饰这些半胱氨酸残基。结果，Nrf2从KEAP1分离并转位至细胞核。一旦在那里，Nrf2与小MAF蛋白(该术语来源于musculo-aponeurotic-fibrosarcoma(肌腱膜纤维肉瘤)病毒)组合。Nrf2/MAF形成结合于抗氧化剂反应元件(ARE)的杂二聚体，并且呈现为靶向编码2相解毒酶或抗氧化剂酶诸如谷胱甘肽S-转移酶α2(GSTA2),醌氧化还原酶NADP(H)(NQO1),γ-谷氨酸-半胱氨酸连接酶(γ-GCLC和γ-GCLM)和血红素加氧酶-1(HO-1)的基因。