[发明专利]新类型的二氮杂*衍生物螯合剂及作为MRI造影剂的其与顺磁性金属的配合物

说明书

发明领域

本发明涉及新类型的具有作为顺磁性金属离子螯合单元的二氮杂 -衍生物的两亲化合物，及其作为MRI造影剂的应用。

背景技术

本领域已知多种用作造影剂的、特别是用作MRI(磁共振成像)造影 剂的与金属离子的配合物形式的螯合剂，其中所述金属离子是顺磁性金 属离子(参见例如EP0292689)。所述配合物特征为特有的弛豫值(r1)。弛 豫是顺磁性配合物的本征性质，可用于预测它们增加邻近水质子的核磁 弛豫率的能力。事实上已经观测到弛豫率越高，化合物的造影特性增加 越多。具体而言，获得高弛豫值以便于在短时间内得到生理信息是适宜 的，其具有成像质量和患者清除率两方面的优点(作为通用参考参见： “The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic Resonance Imaging”Merbach等编撰.John Wiley and sons，Chichester，2011 and Caravan P.等，Chem.Rev.1999，99，2293-2352)。

WO00/30688公开一种类型的两亲的多氨基-多羧酸螯合剂及其顺 磁性金属配合物作为MRI造影剂，其特别可用于血池显像，特征为具 有四-氮杂环或三-氮杂直链的主链。

WO03/008390一般而言涉及一系列的直链或环状的、各种官能团化 的多齿氮杂配位体，其能与顺磁性金属离子、诸如Fe²⁺、Gd³⁺或Mn²⁺络合。

虽然现有技术的螯合物衍生物在顺磁性金属离子的络合用作MRI 剂中具有潜力，但仍需要能形成顺磁性配合物、并还显示良好的持久的 活性和稳定性的新类型的螯合剂。现在我们出乎意料地发现新类型的二 氮杂衍生物，其可用于制备相应的顺磁性配合物，显示高弛豫性以及 高稳定性，用于磁共振成像(MRI)技术。

发明概述

本发明涉及新类别的式(I)的衍生物或其可药用盐：

其中：

Y是下式的基团：Y’-NH-或(Y’)₂-N-，其中Y’是相同的或不同的，且 选自：直链或支链的饱和的或不饱和的C₁-C₂₀烷基；C₁-C₁₀烷基，其被 一个或多个选自以下的原子或基团中断：-P-、-O-(HO-P＝O)-O-，且任选 地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基-OH、羧基-COOR1、氧 基羰基-(C₁-C₃₀)烷基和氧基羰基-(C₂-C₃₀)链烯基，其中R1选自：氢H 和直链或支链的C₁-C₁₀烷基；

L是选自以下的二价连接基：脂肪族的C₃-C₁₀环或杂环、直链或支 链的C₁-C₆烷基和C₂-C₆链烯基或炔基，其任选地被选自以下的基团或 原子取代或中断：羰基-C＝O、硫代羰基-C＝S、氨基-NR₁-、羧基 -COO-、氧基-羰基-OCO-、酰氨基-NR1CO-或-CONR₁-、氧-O-和硫 -S-，其中R₁如上文所定义；

R^I-IV各自独立地选自：氢H、羧基-COOR₁和-(C₁-C₆)烷基羧基， 其中R₁如上文所定义。

在另一个方面，本发明提供了制备本发明的式(I)的化合物或其可药 用盐的方法：

其包括以下步骤：

a)制备下式的化合物：

其中R^I-IV如上文所定义，且L是含末端羧酸官能团的连接基，

b)活化所述连接基的末端羧酸官能团，

c)进行步骤b)的产物和如本文所定义的Y基团之间的酰胺化反应；

d)裂解任何保护基团以得到式(I)的衍生物；和任选地

e)与顺磁性金属离子螯合，得到顺磁性配合物形式的式(I)的衍生物。