[发明专利]一种用于制备重氮烷的方法

说明书

技术领域

本发明涉及重氮烷的制备。一个方面提供了用于从N-烷基-N-亚硝基化合物制备重氮烷的改进方法。还描述了用于制备所述N-烷基-N-亚硝基化合物的改进方法。还提供了使用由前述方面所述的方法制备的重氮甲烷形成叔丁基(S)-4-氯-3-氧-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酸酯(Boc-CK)的方法。

背景技术

重氮烷是有机合成中的重要化合物，并且一般在诸如NH键、OH键或酸键的醚化之类的反应中或者在杂环化合物的合成过程中被用作中间体或反应物。它们还用于在温和条件下进行的加成和插入反应中。

重氮甲烷是一种具有高度反应性的气体，在化学合成中具有广泛的用途。它一般用作各种化合物的甲基化试剂，以及用于酮的链延伸或扩环和酮向环氧化合物的转变中。它一般还用于与烯烃发生的环加成反应以制备环丙基或含氮的杂环。重氮甲烷还具有药学用途，例如在包括对抗HIV的那些物质在内的病毒蛋白酶抑制剂的形成中具有药学用途，特别是在需要增加碳原子而不牺牲氨基酸的手性或不影响分子的其他部分的情况中具有药学用途。

重氮甲烷是一种危险的试剂。它不仅是一种致癌物质，而且还是一种过敏原，并且具有高度的毒性。而且，它还具有高度爆炸性，这使得在其合成过程中造成问题。

从N-烷基-N-亚硝基化合物合成重氮甲烷在本领域中是已知的并且一般涉及碱的加成。常用的N-烷基-N-亚硝基化合物是N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮(“Liquizald”)，N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮的制备在本领域中也是已知的。N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮常由异亚丙基丙酮制得，而异亚丙基丙酮然后与甲胺反应形成中间体胺。该中间体胺然后用酸和亚硝酸盐来源处理而形成N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮。N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮相对于其他常用的N-烷基-N-亚硝基化合物如Diazald具有各种优点，这些优点包括稳定性、成本或可获得性。

从异亚丙基丙酮制备N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮及其在制备重氮甲烷中的用途首次由Jones和Kenner(Journal of the Chemical Society，1933，p363-368)描述。该方法使用一元盐酸对中间体胺进行酸化，不过对酸的用量没有规定。酸化后，使用乙醚对溶液进行萃取以移除残留的异亚丙基丙酮并对N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮产物进行蒸馏。所述蒸馏具有潜在的危险性，因为据报道该产物在受热的时候是不稳定的。

通过将乙醚中的N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮溶液与由乙醇、异丙醇、正丙醇、仲丁醇、2-戊醇和叔丁醇生成的各种醇钠反应并加热溶液以回收重氮甲烷的醚溶液，从经纯化的N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮生成重氮甲烷。收率从0％(使用叔丁醇的钠盐)到83.5％(使用异丙醇的钠盐)。

在后来的出版物中，Adamson和Kenner(Journal of the Chemical Society，1937，p1551-1556)描述了一种用于生成N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮的改进方法，其中使用一元乙酸。该方法形成在《有机合成》发表的基础(Organic Synthesis，Coll Vol.3p.244(1955)；Vol.25，p.28(1945))。该方法生成N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮，基于异亚丙基丙酮的收率为70％至80％，但是需要使用乙醚反萃取以实现这种收率。

使用在异丙醇/醚中的异丙醇钠在70℃至75℃生成重氮甲烷已有描述，其中获得45％至60％的重氮甲烷收率。描述了在50℃至55℃使用在环己醇/醚中的环己醇钠的另一种方法，该方法获得77％至84％的重氮甲烷收率。还描述了用于生成气体重氮甲烷的方法，该方法通过将N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮的苯甲醚溶液与环己醇钠反应而获得65％的重氮甲烷收率。

US5817778描述了相转移催化剂用于从在有机溶剂中由N-烷基-N-亚硝基化合物生成重氮甲烷的应用。所述相转移催化剂增加了水相中的反应物和有机相中的一种反应物之间反应的速度。所述溶剂被用来防止重氮甲烷的爆炸，并与重氮甲烷共蒸馏，使得所产生的蒸汽中的重氮甲烷的量保持在安全界限内。然而，在US5817778中限定的N-烷基-N-亚硝基化合物没有包括N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮。

WO0147869公开了用于从N-烷基-N-亚硝基化合物在诸如DMSO之类的溶剂中生成重氮甲烷的连续方法，其中以N-亚硝基-β-甲基氨基异丁基甲基酮作为例示性的N-烷基-N-亚硝基化合物。