[发明专利]β-抑制蛋白效应器及其组合物与使用方法

说明书

技术领域

本申请涉及充当β-抑制蛋白效应器(效应物，effector)的化合物。这类化合物在治疗心血管疾病，例如急性心力衰竭或急性高血压危象方面可以提供显著的治疗益处。

背景技术

已经基于信号传导范式(信令模式，signaling paradigm)开发了靶向GPCR的药物，在所述信号传导范式中，激动剂(例如，血管紧张素II)对受体的刺激导致异源三聚体“G蛋白”的活化，然后“G蛋白”的活化导致第二信使/下游信号传导(例如，通过二酰基甘油、肌醇-三磷酸、钙等)和生理功能(例如，血压和体液稳态)的变化。存在对用于治疗与血压和体液稳态相关的病理学的靶向GPCR的其它药物的需要。

相关技术的上述描述不打算以任何方式承认本文中所述的文献中的任一者，包括未决的美国专利申请是现有技术。另外，本文对与所述的产品、方法和/或设备相关的任何缺点的描述并不打算限制实施方式或权利要求书。实际上，实施方式的各个方面可以包括所述的产品、方法和/或设备的某些特征，而不具有它们的所述缺点。

发明内容

本文中所述的实施例提供包含以下的组合物：a)包含序列Sar-Zz-Val-Aa-Xx-His-B b-Yy(SEQ ID NO：25)的肽或肽模拟物，其中Zz是Arg或Met；其中Aa是Tyr或D-Cys；其中Xx是Pro、Ile、NMeIle、cyHex、cyPen、AA01、AA02或AA03；其中Bb是Pro、Cys、Pro-NH-iPr、Pro-NH-新戊基、Pro-NH-Et或Pro-NH-Me，并且其中Yy是任何氨基酸残基、D-Ala、AA01、AA02、AA03或不存在；b)如下肽或肽模拟物：其中当所述肽或肽模拟物的序列的成员在a)中所述的序列中出现时，所述成员维持其相对位置，其中在如a)中所述的氨基酸或氨基酸类似物中的一种或多种之间插入1到3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或肽模拟物的总长度是8到25个氨基酸和/或氨基酸类似物；或c)与a)中所述的肽或肽模拟物至少85％一致的肽或肽模拟物。在一些实施方式中，肽或肽模拟物包含选自由SEQ ID NO：1-24和29-60组成的组的序列。在一些实施方式中，当Aa是Tyr并且Xx是Ile时，Bb不是Pro、Pro-NH-iPr、Pro-NH-新戊基、Pro-NH-Et或Pro-NH-Me。在一些实施方式中，Zz还可以是赖氨酸。

本文中所述的实施方式提供包含以下的组合物：包含序列Sar-Arg-Val-Tyr-Pro-His-Pro-Yy(SEQ ID NO：26)的肽或肽模拟物，其中Yy是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、色氨酸、脯氨酸、酪氨酸或组氨酸；b)如下肽或肽模拟物：其中当所述肽或肽模拟物的序列的成员在a)中所述的序列中出现时，所述成员维持其相对位置，其中在如a)中所述的氨基酸或氨基酸类似物中的一种或多种之间插入1到3个氨基酸或氨基酸类似物的间隔区，并且其中所述肽或肽模拟物的总长度是8到25个氨基酸和/或氨基酸类似物；或c)与a)中所述的肽或肽模拟物至少85％一致的肽或肽模拟物。在一些实施方式中，肽或肽模拟物包含选自由SEQ ID NO：1、4-10和60组成的组的序列。