[发明专利]赋予针对RAF抑制剂的抗性的C-RAF突变体

说明书

相关申请

本申请要求于2012年3月28日递交的美国临时申请号61/616,999和于2012年10月1日递交的61/708,372的利益，其在此以全文引用的方式并入本文。

联邦政府资助的研究或开发

本发明受到政府资助，其由美国国立卫生研究院授予，联邦资助号DP2 OD002750。政府享有本发明的一定的权利。

背景技术

在50-70％的恶性黑素瘤中发现丝氨酸/苏氨酸激酶B-RAF(也称为BRAF)中的癌基因突变。(Davies,H.et al.,Nature 417,949–954(2002).)黑素瘤被认为是皮肤癌的最致命的形式并且美国国家癌症研究所已经估计2012年预计有72,250新病例，其可导致美国大约9,180人死亡。临床前研究已经证实B-RAF(V600E)突变预测黑素瘤中促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导级联的依赖性(Hoeflich,K.P.et al.,Cancer Res.69,3042–3051(2009)；McDermott,U.et al.,Proc.Natl Acad.Sci.USA 104,19936–19941(2007)；Solit,D.B.et al.BRAF mutation predicts sensitivity to MEK inhibition.Nature 439,358–362(2006)；Wan,P.T.et al.,Cell 116,855–867(2004)；Wellbrock,C.et al.,Cancer Res.64,2338–2342(2004))——观察到已经在临床试验中成功验证RAF或MEK抑制剂(Flaherty,K.T.et al.,N.Engl.J.Med.363,809–819(2010)；Infante,J.R.et al.,J.Clin.Oncol.28(suppl.),2503(2010)；Schwartz,G.K.et al.,J.Clin.Oncol.27(suppl.),3513(2009).)

最近，美国食品药品管理局(FDA)批准了Raf抑制剂威罗菲尼(Vemurafenib)(PLX4032)。(Dummer et al.,2008；Infante et al.,2010；Joseph et al.,2010；Flaherty et al.,2010)然而，针对靶向癌症治疗剂的临床反应经常受到新生抗性或获得抗性混淆。(Engelman,J.A.et al.,Science 316,1039–1043(2007)；Gorre,M.E.et al.,Science 293,876–880(2001)；Heinrich,M.C.et al.,J.Clin.Oncol.24,4764–4774(2006)；Daub,H.,Specht,K.&Ullrich,A.Nature Rev.Drug Discov.3,1001–1010(2004).)在临床和体外背景下，最近该现象已被证明由以下方式所支配：或是由一个平行信号模块(CRAF，COT)的过表达(Montagut et al.,Cancer Res 68:4853-4861(2008)；Johannessen et al.,Nature 468:968-972(2010)，平行信号通路(PDGFRb，IGF-1R)的激活(Nazarian et al.,Nature 468:973-977(2010)；Villanueva et al.,Cancer Cell 18:683-695(2010)，上游靶标(BRAF)的扩增(Shi et al.,Nat Commun 3:724(2012)，靶标(p61BRAF)的删除(Poulikakos et al.,Nature 480:387-390(2011)或是通过激活下游靶标或靶蛋白本身(Mek)的突变(Emery et al.,Proc Natl Acad Sci U S A 106:20411-20416(2009)；Wagle et al.,JCO 29:3085-3096(2011)。因此，仍然需要以下方法：用于以阐明用长效治疗策略的“可药用(druggable)”靶标的方式鉴定抗性机理的新方法，用于鉴定有可能从治疗策略中获益的患者的新方法，以及以长效治疗策略治疗患者的方法。

发明内容

本发明涉及对癌症治疗的治疗剂的抗性的开发和赋予对癌症治疗的抗性的靶标的鉴定。本发明还涉及用于促进长效治疗策略和鉴定可以从该治疗获益的患者的平行药物靶标的鉴定。