[发明专利]用于治疗神经退行性疾病的1-(2-卤代-联苯-4-基)-烷羧酸的衍生物

说明书

发明领域

本发明涉及可用于预防和/或治疗神经退行性疾病或者治疗认知功能损害的药物化合物。

特别地，本发明涉及1-(2-卤代-联苯-4-基)烷羧酸的前药。

引言

从组织病理学的观点考虑，神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病的特征在于扩散性存在胞外和血管周围神经炎斑点和胞内神经原纤维缠结在患者脑实质内。

神经斑主要由称为β-淀粉状蛋白(amyloid)(βA)的具有39-43个氨基酸残基的蛋白质的聚集体组成，且取决于氨基酸的数量，它们更好地称为Aβ₃₉，Aβ₄₀，Aβ₄₂和Aβ₄₃。

除了这些组织病理损害以外，在一些神经递质内还缺少尤其乙酰胆碱，5-羟色胺、去甲肾上腺素，多巴胺，谷氨酸盐和物质P。药物方法旨在主要通过施用乙酰胆碱-酯酶抑制剂，增加乙酰胆碱的大脑水平，从临床角度看，实现差的结果，或者不可能显著预防该疾病进展的任何结果。由于这一原因，近年来，兴趣已集中在患者大脑内形成主要的病理性损害的机理，亦即神经斑和神经原纤维缠结二者，且已经在寻求更加有效的治疗方法。

关于这一点，报道了可通过它们与具有天冬氨酰基-蛋白酶(称为γ-分泌酶)活性的大分子/多蛋白酶复合体的相互作用，减少产生β-淀粉状蛋白的最大毒害神经的同种型(isoform)的化合物，亦即含有42个氨基酸(Aβ₄₂)的形式。

例如，WO 2004/074232公开了1-(2-卤代联苯-4-基)-环丙烷羧酸衍生物，它调整γ-分泌酶活性，且没有影响其他重要的代谢过程，例如环氧化酶的酶活性。

特别地，已发现属于这一组的化合物1-(3’,4’-二氯-2-氟代联苯-4-基)环丙烷羧酸(同样以实验编码CHF 5074在文献中引证)尤其可用于治疗阿尔茨海默氏病以及用于预防认知障碍。

另一方面，为了有效地行使它们的治疗活性，目标在于治疗C.N.S.疾病，例如阿尔茨海默氏病的药物需要跨越血-脑屏障。在极性药物，例如羧酸及其衍生物的C.N.S.内的通路和分布强烈地受到所述屏障存在的限制。

在WO 2006/016219中，公开了WO 2004/074232中的1-(2-卤代联苯-4-基)-环丙烷羧酸的前药，其中该载体分子是氨基酸的酰胺，尤其甘氨酰胺。

然而，尽管它们被赋予良好的大脑渗透性，但证明所述前药相当稳定且几乎不释放活性部分。

因此，高度有利的是提供进一步的载体分子连接所述1-(2-卤代联苯-4-基)-环丙烷羧酸，其方式使得与现有技术的那些相比，获得能更加有效地释放活性部分的前药。

通过本发明的化合物解决了该问题。

发明概述

在第一方面中，本发明涉及1-(2-卤代-联苯-4-基)烷羧酸的衍生物，其中羧基连接到能允许穿过血-脑屏障的残基上，以便在大脑内释放活性部分。

充当前药的所述化合物具有通式(I)。

在第二方面中，本发明涉及一种药物组合物，它包括通式(I)的化合物并任选地结合一种或更多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。

在第三方面中，本发明涉及制备通式(I)的化合物的方法。

在第四方面中，本发明涉及用作药物的通式(I)的化合物。

在第五方面中，本发明涉及用于预防和/或治疗神经退行性疾病或者改进认知功能或治疗认知功能损害的通式(I)的化合物。

在第六方面中，本发明是指通式(I)的化合物在制造用于预防和/或治疗神经退行性疾病或者改进认知功能或治疗认知功能损害的药物中的用途。

在第七方面中，本发明提供预防和/或治疗神经退行性疾病或者改进认知功能或治疗认知功能损害的方法，该方法包括给有需要的受试验者施用治疗有效量的通式(I)的化合物。

定义

术语“前药”是指以非活性形式施用的药物化合物，当其跨越血-脑屏障时，它被代谢，在大脑内释放活性部分，以便允许它的局部分布。

术语“卤素原子”包括氟，氯，溴和碘。

术语“直链或支链(C₁-C₄)-烷基”是指其中组成碳原子的数量范围为1-4的烷基链，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基。

术语“3-6个碳原子的饱和环”包括环丙基，环丁基，环戊基，和环己基环。