[发明专利]制备索利那辛或其盐的方法和用于该方法的新型中间体无效
| 申请号： | 201380016063.X | 申请日： | 2013-03-21 |
| 公开（公告）号： | CN104169280A | 公开（公告）日： | 2014-11-26 |
| 发明（设计）人： | 李炳硕;申尚勋;李基荣 | 申请（专利权）人： | 京东制药株式会社 |
| 主分类号： | C07D453/02 | 分类号： | C07D453/02;C07D401/12;A61K31/439;A61P13/00 |
| 代理公司： | 中科专利商标代理有限责任公司 11021 | 代理人： | 吴胜周 |
| 地址： | 韩国*** | 国省代码： | 韩国;KR |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 制备 方法 用于 新型 中间体 | ||
1.一种制备索利那辛或其盐的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)使以下式(VI)的(R)-奎核醇与以下式(VII)的二(五氟苯基)碳酸酯在有机溶剂中反应以制备以下式(IV)的(3R)-1-氮杂二环[2，2，2]辛-3-基五氟苯基碳酸酯；和
(b)使所述以下式(IV)的(3R)-1-氮杂二环[2，2，2]辛-3-基五氟苯基碳酸酯与以下式(V)的(1S)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉在有机溶剂中反应以制备以下式(II)的索利那辛：
2.权利要求1所述的方法，所述方法还包括以下步骤：将所述以下式(II)的索利那辛转化为式(I)的索利那辛琥珀酸盐：
3.权利要求1所述的方法，其中，在所述步骤(a)中，式(VI)的(R)-奎核醇与式(VII)的二(五氟苯基)碳酸酯的当量比为1∶1至1∶3。
4.权利要求1所述的方法，其中，在所述步骤(a)或(b)中，所述反应在10℃～30℃的温度下进行。
5.权利要求4所述的方法，其中，在所述步骤(a)或(b)中，所述反应进行2小时～12小时。
6.权利要求1所述的方法，其中，在所述步骤(a)或(b)中，所述反应在没有使用碱的情况下进行。
7.权利要求1所述的方法，其中，在所述步骤(a)或(b)中，所述有机溶剂选自包括以下各项的组：甲苯，乙酸乙酯，二氯甲烷，丙酮，异丙醇及其混合物。
8.权利要求1所述的方法，其中所述步骤(b)通过原位反应进行，其中在没有离解在所述步骤(a)中制备的所述式(IV)的(3R)-1-氮杂二环[2，2，2]辛-3-基五氟苯基碳酸酯的情况下逐滴加入所述式(V)的(1S)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
9.权利要求2所述的方法，其中所述步骤(c)在选自包括以下各项的组中的任一有机溶剂存在下进行：脂族醇、酮、酯、芳族烃、极性脂族烃及其混合物。
10.权利要求9所述的方法，其中，在所述步骤(c)中，所述有机溶剂是甲苯、丙酮或其混合物。
11.一种由以下式(IV)表示的化合物，所述化合物被用作用于制备索利那辛的中间体：
12.一种制备以下式(IV)的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：使以下式(VI)的(R)-奎核醇与以下式(VII)的二(五氟苯基)碳酸酯在有机溶剂中反应：
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