[发明专利]制备索利那辛或其盐的方法和用于该方法的新型中间体

说明书

技术领域

本发明涉及制备索利那辛(solifenacin)或其盐的方法。更具体地，本发明涉及制备新型索利那辛中间体的方法和使用该中间体制备索利那辛或其盐的方法。

背景技术

由以下式(I)表示的索利那辛琥珀酸盐(琥珀酸索利那辛，solifenacin succinate)((1S)-(3R)-1-氮杂二环[2，2，2]辛-3-基-3，4-二氢-1-苯基-2(1H)-异喹啉甲酸酯琥珀酸盐)是竞争性和选择性M3毒蕈碱受体拮抗剂，并且已知是用于治疗膀胱过度活动症状如急迫性尿失禁(urgent urinary incontinence)、尿急(urinary urgency)、尿频(urinary frequency)等的化合物。

制备索利那辛或索利那辛琥珀酸盐的常规方法公开在美国专利号6,017,927、国际专利公开号2005/075474(WO 2005/075474)和国际专利公开号2005/105795(WO 2005/105795)中。

美国专利号6,017,927公开了用于制备索利那辛的两种合成途径，由以下反应式1表示的合成途径A和合成途径B。

[反应式1]

在合成途径A中，1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉乙基酯的外消旋混合物和奎核醇(3-羟奎宁环，quinuclidnol)的酯交换反应在甲苯悬浮液中在氢化钠(NaH)存在下进行，并且将所获得的混合物回流和搅拌。在此情况下，所获得的非对映体混合物通过高效液相色谱(HPLC)光学地分离。

在合成途径B中，将氯甲酸奎宁环酯一盐酸盐与(1S)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉在氢化钠(NaH)存在下反应以合成索利那辛。

然而，使用合成途径A和合成途径B制备索利那辛的方法的问题在于其需要高成本，由于后处理工艺所致其效率不高，并且其不适合以工业规模制备索利那辛。

此外，用于合成途径A中的羧酸乙酯产生乙醇作为酯交换反应的副产物。在此情况下，因为在碱存在下乙醇引发针对索利那辛的亲核攻击，为了继续反应，存在这样的问题，即必需使用与甲苯的共沸物或与其相关的方法将乙醇从反应系统分离，这在工业上是非常困难的。而且，合成途径A存在的问题还在于，难以获得具有高光学纯度的索利那辛，因为索利那辛被外消旋化。

此外，在合成途径A和合成途径B中，将混合物在回流下加热以加速索利那辛合成过程中的反应，并且使用非常强的碱，如氢化钠(NaH)。因此，存在这样的问题，即不易控制反应并且难以在工业规模上制备索利那辛。

国际专利公开号2005/075474(WO 2005/075474)公开了另一种用于制备索利那辛和索利那辛琥珀酸盐的合成途径，如由以下反应式2表示的。

[反应式2]

然而，如美国专利号6,017,927中提及的，该反应式2的合成途径也是有问题的，因为使用氯甲酸乙酯在碱存在下进行反应，并且因此在反应的第二步中产生乙醇作为副产物。

国际专利公开号2005/105795(WO 2005/105795)公开了另一种用于制备索利那辛的合成途径，如由以下反应式3表示的。

[反应式3]

如以上反应式3所示，通过中间体制备索利那辛，所述中间体形成自(1S)-1-苯基-1，2，3，4-四氢异喹啉与离去基团(Lv)如1H-咪唑-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基氧基、3-甲基-1H-咪唑-3--1-基或氯化物，然后在甲苯和二甲亚砜的混合溶剂中或在甲苯的单一溶剂中通过回流和搅拌在氢化钠(NaH)存在下进行与(R)-奎核醇的缩合反应。

然而，该反应式3的合成途径也有问题，即不易控制反应过程，因为使用强碱如氢化钠(NaH)，需要使用色谱法的纯化过程并且使用水分敏感的离去基团。

因此，为了解决以上提及的问题，本发明的发明人设计了制备索利那辛或其盐的高收率方法，其中高纯度的索利那辛或其盐可以在室温在没有使用碱的情况下简单且有效地制备，并且所述方法可以在工业上使用。

发明内容

技术问题

本发明的一个目的是提供以高收率制备高纯度的索利那辛或其盐的方法。

本发明的另一个目的是提供通过简单的过程大量制备索利那辛或其盐的方法。

本发明的另一个目的是提供用于所述方法的新型中间体和制备所述新型中间体的方法。

解决问题的方案