[发明专利]FADS调节

说明书

政府许可的权利

本发明是在由美国国立卫生研究院提供的基金号为5T32HD052471的美国政府资助下进行的。政府享有本发明的某些权利。

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年1月26日提交的，美国临时专利申请号61/591,064的优先权，其全部内容通过引用并入本申请。本发明的实施过程是在美国卫生和公共服务部的资助下进行的。

发明领域

本发明涉及脂肪酸去脱氢酶(FADS)表达的调节及其在疾病治疗中的应用的领域。

发明背景

Δ-5脂肪酸脱氢酶和Δ-6脂肪酸脱氢酶(分别由FADS1和FADS2编码)是ω-3和ω-6长链脂肪酸的生物合成所必需的。这些长链多不饱和脂肪酸(LCPUFA)如二十二碳六烯酸(DHA)和花生四烯酸(ARA)是中枢神经系统中细胞膜的主要组成成分，作为类二十烷酸和类二十二烷酸等信号分子的前体，并对影响如炎症和凝血等重要生理功能的基因表达具有直接影响^1-3。虽然可以通过膳食获得现成的ARA和DHA，但大多数人群对膳食的消耗不足以使机体彻底摆脱对生物合成的依赖。的确，遗传研究通过将这些基因中的单核苷酸多态性(SNP)与大量健康结果相关联突出了FADS1和FADS2的重要性，其中的健康结果包括冠状动脉病，总胆固醇、LDL、C反应蛋白水平，变态反应和特应性湿疹，以及例如儿童注意力缺陷多动障碍和IQ等认知结果^4-9。

然而，目前尚无法解释基因变体是如何影响FADS基因功能的机制，因此很难将多态性的关联解读成疾病预防或治疗。尽管FADS2中的大量多态性与健康结果相关，但在FADS2基因中并无经证实的非同义多态性。这种情况提示FADS2中所有因果多态性的可能机制是通过调节而非通过改变蛋白结构产生作用。有文献报告了FADS2启动子区中的因果多态性¹⁰，但这种多态性现象在中国汉族人、日本人和优鲁巴人国际HapMap项目人群(HapMap基因组浏览器公布号#28)中并不具有多态性。因此，这一种多态性并不能解释在世界其他人群中发现的所有关联。此外，这种多态性仅影响FADS2的表达，因此其不能解释欧洲人或大多数欧洲裔人群中提示较低的Δ-5脂肪酸脱氢酶活性与一些多态性相关的结果^11-13。

目前已鉴定出FADS1和FADS2基因表达调节中涉及的一些关键分子，但尚未完全明确这些基因内的调节区域和功能性结合位点。FADS基因以基因簇的形式位于11号染色体上，由FADS1、FADS2和命名为FADS3的第三个推定的脱氢酶构成。文献报告的所有调节机制，例如膳食脂肪酸或激素反应，同时影响FADS1和FADS2。例如，已知终产物DHA通过降低固醇应答元件结合蛋白1c(SREBP-1c)下调FADS1和FADS2的表达¹⁴。FADS基因调节中涉及的其他转录因子包括过氧化物酶增殖体激活受体(PPAR)¹⁵。但是，尚无信息能够将特定多态性和表型与特定转录因子的应答相关联。

因此，很需要对鉴定具有特定多态性的合适的受试者、更好的调节这些受试者中的FADS表达，并因此更好调节其LCPUFA生物合成的需求很大。

发明概述

本公开的一个方面涉及在受试者中调节或治疗涉及FADS功能缺乏的状况的方法，包括鉴定所述受试者中的FADS2基因的内含子1中缺少插入，并且给予所述受试者治疗有效量的至少一种FADS-调节剂。

在某些实施方式中，本公开的插入包括：1)在rs66698963上具有核苷酸序列“ACTTCTCCCTGCCTCCCCAGGG”的的插入1(SEQ ID NO.1)，其位于SEQ ID No.2中所示序列编号为51-72的核苷酸；2)在rs138766446上具有核苷酸序列CCA的插入II，其位于SEQ ID No.4中所示的序列编号为51-52的核苷酸；以及3)在rs149597144上具有单个核苷酸腺苷(A)的插入III，其位于SEQ ID No.4中所示的序列编号为53的核苷酸。

在某些实施方式中，所述插入为插入I、插入II、插入III、插入I和插入II的组合，或者插入I和插入III的组合。

在某些实施方式中，FADS包括FADS1和FADS2。在某些实施方式中，FADS包括FADS2。