[发明专利]用于治疗分娩停止的方法有效
申请号: | 201380016529.6 | 申请日: | 2013-03-25 |
公开(公告)号: | CN104244957B | 公开(公告)日: | 2017-11-17 |
发明(设计)人: | G·埃克曼-奥德贝格;A·马尔姆斯特伦 | 申请(专利权)人: | 迪乐方有限责任公司 |
主分类号: | A61K31/727 | 分类号: | A61K31/727;A61K38/11;A61P15/04 |
代理公司: | 北京戈程知识产权代理有限公司11314 | 代理人: | 程伟 |
地址: | 瑞典,*** | 国省代码: | 暂无信息 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 用于 治疗 分娩 停止 方法 | ||
技术领域
本发明涉及某些硫酸化的葡糖胺聚糖通过使在分娩过程中进入分娩停止(labor arrest)的妇女重新建立有效的分娩而用于治疗分娩停止的用途。
背景技术
产科学中常见的临床问题是滞产或某些方面的功能障碍性分娩。据证明所有分娩中,例如在欧洲和美国,约40%-60%的分娩产程进展缓慢或停止。在发展中国家,由伴有产后大出血的分娩停止是孕产妇死亡的最常见原因。
子宫由两个部分组成,子宫体和子宫颈,其在怀孕和分娩期间具有不同的功能。子宫体主要由平滑肌肌束(smooth muscle bundles),包埋在细胞外基质(ECM)的子宫肌层组成,而子宫颈主要由ECM组成。ECM的主导组分是胶原Ⅰ和Ⅲ,但也有少量的蛋白聚糖。蛋白聚糖由连接有一至一百条多糖链(葡糖胺聚糖)的蛋白核心构成。子宫的收缩和软化(the softening),或者换句话说成熟(ripening),以及子宫颈的扩张之间的协调对于正常分娩是至关重要的。这些过程之间的不协调导致异常分娩。
在Acta Obstetricia et Gynecologica.2010;89:147–150中报道了已经发现达肝素(dalteparin),一种低分子量肝素(LMWH)促进分娩过程,因此缩短了分娩时间,据其建议达肝素在分娩中增加诱导子宫平滑肌收缩的催产素并且还刺激宫颈细胞中细胞因子的释放。即使达肝素通常看来对分娩过程带来积极作用,但是由于其抗凝作用导致失血的危险因而在临床上是不可行的。
WO 03055499教导了硫酸化的葡糖胺聚糖,例如肝素,具有100BP单位/mg或更低的抗凝血活性,通常能够有效预防性启动或治愈性治疗宫颈和子宫平滑肌用于在妇女中建立有效的分娩。该文献建议硫酸化的葡糖胺聚糖可以和催产素联合用于低内源性催产素水平情况下子宫平滑肌的启动。然而,该文献没有建议当并发症出现要求直接治疗功效时,硫酸化的葡糖胺聚糖可用于直接介入治疗。
如今,对经历分娩停止的妇女越来越多地施用催产素直到重新建立有效的分娩。由于施用高剂量的催产素来重新建立有效的宫缩,存在这样的高风险,即太频繁的宫缩导致胎盘中较低的血流量,危及胎儿并常常导致胎儿窒息。
尽管在分娩过程中进入分娩停止对于妇女是极大的全球问题,但是很少有针对加速分娩而开发新药的努力。本发明通过向分娩停止的妇女施用有效量的某些硫酸化的葡糖胺聚糖以重新建立有效的分娩而解决了该问题。
发明内容
具有10IU/mg以下的抗因子IIa活性和10IU/mg以下的抗因子Xa活性的化学修饰的肝素或硫酸乙酰肝素与能够促进子宫的子宫肌层收缩的试剂联合施用,由此重新建立有效的分娩并治疗分娩停止。通过根据本发明的方法和用途可以治疗初级和二级分娩停止。
附图说明
图1是显示妇女分娩时间的图,该妇女已接受催产素并已用根据本发明的化学修饰的肝素或硫酸乙酰肝素(DF01)治疗或已接受安慰剂。
图2A-2D显示了当使用催产素和根据本发明的化学修饰的肝素或硫酸乙酰肝素(DF01)联合治疗时在子宫肌细胞中的钙离子流入量。
具体实施方式
在描述本发明之间,还应了解本文所用的术语仅为了描述特定实施方案的目的而使用,并不旨在限定,因为本发明的范围仅由所附权利要求书及其等同方案加以限定。
必须指出的是,如在本说明书和所附权利要求书中使用的,单数形式“一”、“该”和“所述”包括复数指代,除非上下文另有明确规定。
此外,在适用的情况下,术语“约”用于表示一个给定值的+/-2%的偏差,优选数值的+/-5%的偏差,最优选数值的+/-10%的偏差。
在本发明上下文中使用的术语“分娩停止”是指在从孕妇一经有重复性的宫缩开始的所有分娩阶段中分娩的不正常的情况。分娩的正常过程被定义为有规律子宫的子宫肌层收缩,导致至少每小时约1厘米的子宫颈扩张直到10cm的扩张。在本发明的上下文中,正常分娩过程也被定义为有效分娩。
分娩停止是指不同的情况,从比正常过程慢的情况(亦即,在1小时过程中、在1-2小时过程中或在至少2小时过程中子宫颈扩张小于约1cm),到子宫颈成熟以及子宫的子宫肌层收缩的过程的完全缺乏的情况。分娩停止在未经产的妇女中比在经产的妇女中更为常见。根据目前的实践,在确定了该妇女比正常过程慢之后,在多等额外的一小时以判断该妇女是否可以进入正常的过程而不用治疗后,通常才开始用催产素治疗。
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