[发明专利]用于引产的包含硫酸化的葡糖胺聚糖的联合治疗

说明书

技术领域

本发明涉及某些硫酸化的葡糖胺聚糖用于引起妇女分娩的用途。

背景技术

在产科学，由于延迟妊娠，例如超过41-42周妊娠时间，或者由于众多医学并发症，例如先兆子痫、糖尿病、原发性高血压(essential hypertonia)和宫内发育迟缓(IUGR)而需要引产是常见的临床表现。

在引产中，作为宫颈细胞外基质(ECM)的不充分重塑(remodeling)的结果，宫颈经常是未成熟的。具有低浓度硫酸乙酰肝素的子宫ECM的不充分重塑与难产相关联。在已确定的分娩期间正常的宫颈成熟和1至10cm的宫颈打开意味着具有导致胶原和蛋白聚糖浓度降低的炎症反应的宫颈ECM的完全重建(reconstruction)。如果该过程过早启动，在宫颈成熟中的干扰导致早产。另一方面，不充分的宫颈成熟可以导致具有高频率滞产的过期分娩，因此导致机器分娩。因此，宫颈成熟和子宫肌层收缩是两个过程，其必须协调以完成正常分娩。

分娩可以多种方式诱导。引产方法的非限制性例子为物理刺激过程；催产素、前列腺素E或其衍生物的施用，例如米索前列醇和地诺前列酮(dinoproston)；使羊膜囊破裂；扩张宫颈，施用宫颈内气球和使用宫颈内的弗利导管(提供前列腺素从蜕膜和宫颈的内源性释放)。还可以使用这些引产方法的组合。虽然施用这些试剂或方法引产是常见作法，然而事实上经受引产的妇女遭受频繁的难产发生率，包括分娩停止(labor arrest)、延长的分娩潜伏期和缓慢的分娩过程(滞产)。另外据估算局部应用前列腺素E2之后，不良宫颈的妇女中15-20％的引产干预会失败。尽管存在这些事实，很少有过努力开发新的药物旨在改善引产和其后的事件直至分娩。在建立可靠和安全的治疗方面的失败导致了越来越多的剖腹产手术和手术分娩。

在Acta Obstetricia et Gynecologica.2010；89:147–150)中报道了已经发现达肝素钠(一种低分子量肝素(LMWH))改善分娩过程，由此降低分娩时间，并且其提示在分娩中达肝素钠增加诱导催产素的子宫平滑肌收缩并且还刺激从取自宫颈的活检培育的宫颈细胞中细胞因子的释放。虽然达肝素钠通常看来对分娩过程产生阳性结果，但是由于其抗凝血作用导致的出现风险它在临床上是不可行的。

WO 03055499教导具有100BP单位/mg或更少的抗凝血活性的硫酸化的葡糖胺聚糖(例如肝素)通常能够有效预防性启动或治愈性治疗宫颈和子宫平滑肌以在妇女中建立有效的分娩。在该文献中提示硫酸化的葡糖胺聚糖可以和催产素联 合用于低内源性催产素水平情况下的子宫平滑肌的启动。然而，该文献没有提示当要求直接治疗功效的并发症出现时，硫酸化的葡糖胺聚糖可用于直接干预治疗。

需要一种试剂，其可以用作现有治疗的支持以在被选择直接干预治疗进入分娩的妇女中引产。因此，将需要提供一种快速起效的治疗，其既可以有助于建立不成熟宫颈的宫颈成熟过程，也可以促进子宫的子宫肌层的收缩，从而避免或消除与难产相关的任何并发症。

发明内容

在描述本发明之前，还应了解本文所用的术语仅为了描述特定实施方案的目的而使用，并不旨在限定，因为本发明的范围仅由所附权利要求书及其等同方式进行限定。

必须指出的是，除非上下文另有明确规定，如在本说明书和所附权利要求书中使用的，单数形式“一(a)”，“一(an)”和“该(the)”包括复数指代。

此外，在适用的情况下，术语“约”用于表示一个给定值的+/-2％的偏差，优选数值的+/-5％的偏差，最优选数值的+/-10％的偏差。

在本发明的文本中，“引产”通常定义为一种干预，其直接或间接启动分娩从子宫的子宫肌层收缩(子宫收缩)至导致分娩和孩子诞生过程的完成。引产的原因包括，但不限于，延迟妊娠，例如超过41-42周妊娠时间或者医学并发症，例如先兆子痫、糖尿病、原发性高血压和宫内发育迟缓(IUGR)。除了众多很好实践的方法，通常通过施用前列腺素，例如地诺前列酮和通过施用催产素触发引产。

在本发明的文本中，术语“引产”涉及治疗，其中从施用中要求直接应答效应。在分娩情况下，要求该施用直接导致宫颈成熟的启动或子宫收缩的促进或刺激中的至少一种。换言之，本发明不指向预防性治疗，其中在被选择引产之前，妇女可以接受治疗以预防或抵消延迟的分娩。