[发明专利]结合有含半胱氨酸残基的基序的修饰抗体，含该修饰抗体的修饰抗体-药物缀合物以及其制造方法

说明书

本发明涉及一种抗体，其中由包括一个或多个半胱氨酸残基的氨基酸或肽序列组成的基序结合于亲本抗体的末端，特别是亲本抗体的重链末端。并且，本发明涉及一种包括结合于所述抗体的药物的修饰抗体‑药物缀合物(mADC)，以及一种用于制造所述抗体或所述修饰抗体‑药物缀合物的方法。由于其对抗原的高度特异性，根据本发明的修饰抗体‑药物缀合物能够准确地递送药物至靶细胞，因而能够提高药物的治疗效果。并且，其能够提高药物，特别是抗癌药物的可用性，所述抗癌药物尽管具有高功效，但由于其毒性而使用受到限制。而且，本发明涉及用于治疗疾病，特别是癌症的组合物，所述组合物包括修饰抗体‑药物缀合物。

技术领域

本发明涉及一种修饰抗体，该修饰抗体包括结合于亲本抗体，优选所述亲本抗体的末端，更优选所述亲本抗体的重链或轻链的末端，最优选所述亲本抗体的重链或轻链的C末端的含半胱氨酸(Cys)的基序(motif)；一种包括结合于所述修饰抗体且用于诊断或治疗的药物的修饰抗体-药物缀合物(mADC)；以及一种用于制造所述修饰抗体或所述修饰抗体-药物缀合物的方法。

由于包括在缀合物中的亲本抗体的高度抗原特异性，根据本发明的修饰抗体-药物缀合物能够准确地将药物递送至靶细胞，因而能够提高药物的治疗效果。而且，其能够提高药物，特别是具有高抗癌功效的抗癌药物的效用，所述具有高抗癌功效的抗癌药物由于毒性而使用受到限制。

此外，本发明涉及一种治疗疾病(特别是癌症)的组合物，所述组合物包括所述修饰抗体-药物缀合物，本发明还涉及一种利用所述修饰抗体-药物缀合物来治疗疾病的方法。

根据本发明的修饰抗体-药物缀合物可含有许多能够用于与药物缀合的半胱氨酸残基，因为含有一个或多个半胱氨酸残基的基序结合于亲本抗体。因而，其能够包含大量结合于其上的药物，且该大量的结合药物能够被有效地递送至靶细胞或靶组织。此外，由于能够容易地控制结合于亲本抗体的半胱氨酸残基的数量，所以能够将包含在该修饰抗体-药物缀合物(mADC)内的药物的量容易地控制在所希望的水平。

背景技术

在生物制药当中，对利用抗体的治疗剂被进行了最为积极的研究，该治疗剂特异性地结合于在特定疾病中特异性地表达的靶标(即抗原)。特别地，正在积极地进行对在癌细胞表面上表达的肿瘤相关抗原的识别，并且利用结合于所述抗原以抑制细胞生长或诱导细胞死亡的抗体(即抗癌抗体)来诊断和治疗肿瘤的方法正在被广泛使用，这些方法的领域也具有非常好的前景。

这种抗癌抗体具有非常高的靶特异性，但它们在癌细胞上的细胞毒性效应通常低于现有的细胞毒性药物(即抗癌药物或抗癌剂)的细胞毒性效果。故在许多情况下，这些抗癌抗体被用于与细胞毒性药物或其它细胞增殖抑制药物的组合治疗。

关于上述组合治疗，对修饰抗体-药物缀合物(mADC)进行了积极的研究，其中结合的细胞毒性药物的治疗效果提高同时毒性降低。人们认识到，当使用修饰抗体-药物缀合物时，能够减少药物的全身毒性并且能够增加药物的细胞毒性，尤其是在其中具有过表达的靶标的细胞中(特别是癌细胞中)，从而提高药物的治疗效果。