[发明专利]预测前列腺癌预后之分子标记、方法及套组

说明书

技术领域

本发明系关于前列腺癌之新颖分子标记，以及包括该等分子标记之用于检测前列腺癌之方法及套组。

先前技术

前列腺癌为男性主要致死癌症。针对早期、局部性之前列腺癌，进行根治性前列腺切除术(radical prostatectomy)有机会可根除此疾病，然而，具有初始局部病症之约15-30％之病患会在5-10年内复发，造成很差的治疗结果(Bill-Axelson et al.,2005；Pound et al.,1999)。前列腺癌病患之预后(prognosis)之进一步之改善，可依据对病理分子机制更深入的了解而进行，可以人类前列腺癌临床变化之更佳预测为基础，进行疾病复发率及合理治疗计划之改善。

如同大多数腺癌，前列腺上皮之恶性转形系与一般腺体结构之逐步性及多样性丧失相关。因此，人类前列腺癌常展现于腺体分化作用中显著的肿瘤内基因异质性(heterogeneity)，为一种广泛用于前列腺癌之病理学分类(例如格里森分级系统(Gleason grading system，参考文献Gleason,1992))之因子。大量的临床研究已建立了腺体分化作用程度，以作为前列腺癌临床变化之决定因子。尤其是，低分化、高格里森评分之肿瘤，系具有高肿瘤复发及低预后之可能性(Albertsen et al.,1995；Stamey et al.,1999)。然而，此种以表型为基础之分类系统仅针对适度的预后症状，无法将具有类似组织病理学特征之前列腺癌进行风险分级。组织结构之评估无法对可见性肿瘤变异提供功能性或机制性之观察指标。因此，亟需能应用于前列腺癌之临床结果预测，且能增加正确性，能指示途径(pathway-informed)，并以分子学为基础之检测分析。

近来，高处理能力之基因解析技术有利于发现包括前列腺癌之人类恶性肿瘤之分子特征(Glinsky et al.,2004；Henshall et al.,2003；Singh et al.,2002；Stratford et al.,2010；van't Veer et al.,2002；van de Vijver et al.,2002)。该等基因标记之预后应用系说明肿瘤之固有分子特征可作为其临床表现之重要决定因子(Ramaswamy et al.,2003)。举例言之，Dhanasekaran等人藉由比较前列腺癌检体与相邻之正常前列腺之基因表现图谱，鉴定出前列腺癌之协同表现基因群(Dhanasekaran et al.,2001)，该等基因之其中两个，包含hepsin(HPN)及pim-1(PIM1)，显示与临床结果测量相关。类似地，Varambally等人藉由比较转移性前列腺癌及局部性前列腺癌之基因表现图谱，鉴定出55个上游基因及480个下游基因(Varambally et al.,2002)。针对排名前位之基因，它们系Zeste蛋白同系物2(Zeste homolog 2，EZH2)之经实验证实之强化子，Zeste蛋白为一种促转移基因，且为前列腺癌之预后标记。Singh等人研究21位接受根治性前列腺切除术之前列腺癌患者之肿瘤基因表现图谱，并建立了5-基因模块，可预测术后疾病复发之风险，正确率达90％(参考文献：Singh et al.,2002)。此模块系基于少量肿瘤样本而建立，且其表现并未于独立病患群中进行验证。以相同的21个前列腺癌样本组为基础，Glinsky等人藉由比较前列腺癌复发与未复发病患之肿瘤之基因表现图谱，鉴定出三基因组(参考文献：Glinsky et al.,2004)。该等基因印记能够区分前列腺癌在临床表现上为易复发或非复发，正确率为86-95％。Gary等人则以少量之肿瘤样本：4个来自前列腺癌复发之病患及5个来自未复发之肿瘤，鉴定出33个基因，其在前述两组前列腺癌中有区别性的表现(美国专利公开号US 2010/0196902A1)，但此组前列腺癌之基因印记亦来自少量样本数及缺乏独立验证。