[发明专利]5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的盐

说明书

发明领域

本发明涉及5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的新的结晶盐，及其溶剂化物。本发明也涉及包含该盐的药物组合物、利用它们治疗与β2肾上腺素能受体活性相关的呼吸道疾病的方法以及用于制备这些盐的方法和中间体。

发明背景

WO 2008/046598 A1公开了已知的具有β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物。许多具有β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物在本领域中是已知的。在各类已知的β2-激动剂化合物中，许多化合物不能被配制成通过吸入实现有效递送的干粉。作为干粉通过吸入进行递送的方法是具有挑战性的。这需要严格控制被吸入粉末的粒径，并且严格控制其粒径分布。此外，避免颗粒的团聚或聚结也是很重要的。另外，当制备用于此类装置中的药物组合物和制剂时，非常希望治疗剂的结晶型既不吸湿也不易潮解，并且具有相对高的熔点(即，高于150℃)从而允许原料的微粒化且不引起显著分解或结晶度损失。

已公布的专利申请WO 2008/046598 A1要求保护且描述了5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮。

虽然5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮已显示足够的药理学性能，但已证实很难获得以晶体状、既不吸湿也不潮解从而能够进行微粒化的盐形式存在的该物质。

到目前为止，还没有报道过具有预期特性的5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的结晶盐

因此，对该化合物的稳定的不潮解的盐形式存在需求，所述盐形式具有可接受水平的吸湿性，且具有相对高的熔点。

现已发现β2-激动剂化合物5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的某些盐形成稳定的结晶形式，其可被配制成通过吸入给药的有效干粉。5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮描述于已公布的专利申请WO 2008/046598 A1。

发明概述

本发明提供一种由(i)5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮和(ii)二元羧酸、磺酸或磺酰亚胺形成的药学上可接受的结晶加成盐，或其药学上可接受的溶剂化物。

本发明也提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种本发明的盐和药学上可接受的载体。

本发明进一步提供一种结合物，其包含一种本发明的盐和一种或多种其他治疗剂。

本发明也提供本发明的盐、本发明的药物组合物或本发明的结合物，其用于治疗与β2肾上腺素能受体活性相关的病理学病症或疾病。

本发明进一步提供本发明的盐、本发明的药物组合物或本发明的结合物在制备用于治疗与β2肾上腺素能受体活性相关的病理学病症或疾病的药物中的用途。

本发明也提供一种治疗患有与β2肾上腺素能受体活性相关的病理学病症或疾病的受试者的方法，其包含向所述受试者给予治疗有效量的本发明的盐、本发明的药物组合物或本发明的结合物。

附图简述

图1显示了5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的¹H-NMR(400MHz,氘代甲醇)。

图2显示了5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮富马酸盐的粉末X-射线衍射(PXRD)图。

图3显示了5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮富马酸盐的¹H-NMR(400MHz,氘代甲醇)。

图4显示了5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羟乙基]-8-羟基喹啉-2(1H)-酮富马酸盐的差示扫描量热法(DSC)分析。